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[바이오토픽] 알츠하이머병 연구자들의 생각을 바꾼 연구: ApoE4에 주목하라
의학약학 양병찬 (2017-09-26)

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워싱턴 의대의 연구진은 새로 발표한 논문에서, ApoE4의 존재가 타우 단백질과 관련된 손상을 악화시키는 것으로 확인되었다고 보고했다. 연구진에 따르면, 알츠하이머병의 고위험 유전자 ApoE4를 보유한 마우스의 경우, 기억에 중요한 역할을 수행하는 뇌의 영역이 위축된다. 이에 따라 ApoE4를 보유한 마우스의 뇌는 체액으로 가득 찬 공간이 큰 반면(왼쪽 사진의 흰 부분), ApoE4를 보유하지 않은 마우스는 공간이 작다(오른쪽). Credit: Yang Shi / @ Sciencedaily.com

1993년 아포지단백 E(apolipoprotein E) 유전자의 변이체인 ApoE4가 알츠하이머병의 발병위험을 네 배 증가시키는 것으로 밝혀진 후, 연구자들은 ApoE4와 (알츠하이머병의 주범으로 지목되고 있는) 베타아밀로이드(aβ: β-amyloid) 간의 관련성을 밝혀내려고 골몰해 왔다. 단백질 단편(protein fragment)인 aβ는 세포외 플라크(extracellular plaque)를 형성하여, 뇌의 신호를 교란하고 뉴런을 살해할 수 있다.

그러나 지난주에 놀라운 일이 발생했다. 'ApoE4가 아밀로이드의 병리학을 악화시킨다'는 가설의 핵심 지지자 중 한 명이 "ApoE4의 가장 심각한 독성효과는 다른 단백질에 대한 해로운 면역반응에서 기인한다"고 발표함으로써, 상당수의 동료들을 충격에 빠뜨렸기 때문이다. 그가 지목한 단백질은 놀랍게도 타우(τ)였다.

"이번 연구는 매우 중요하며, 임상적으로 시사하는 바가 크다"라고 노스웨스턴 대학교의 밥 바사르 박사(분자생물학)는 논평했다. 또한 이번 연구는 'ApoE4를 경유하여 타우와 아밀로이드를 겨냥할 수 있다'고 제안함으로써, '알츠하이머병을 치료할 때 타우나 아밀로이드에 초점을 맞춰야 하는가'라는 해묵은 논쟁에 돌파구를 마련한 것으로 보인다. "이번 연구의 주요저자인 데이비드 홀츠먼 박사는 「ApoE4와 aβ의 관계」를 부르짖는 선봉장이므로, 그의 입을 통해 'ApoE4의 해로운 영향을 주도하는 것은 타우'라고 듣는다는 것은 설득력이 매우 높다"라고 컬럼비아 대학교의 스콧 스몰 박사(신경과학)는 말했다.

"알츠하이머병 환자들은, '세포외 아밀로이드 플라크'와 '세포내 타우 응집체(tau tangle)'의 협공을 받은 뇌가 파괴되어 사망하게 된다. 그러나 「타우와 ApoE4의 관계」에 대한 증거는 지금까지 간접적이며 정황적이었다"라고 워싱턴 의대의 홀츠먼 박사(신경과학)는 말했다. "어떤 경우에든, 과학자들은 '(평상시에 세포 내부에 존재하는 안정화 단백질인) 타우가 뉴런에서 탈출하여 (ApoE4가 만드는) 콜레스테롤 운반단백질과 상호작용 한다'는 점을 의심했다"라고 그는 덧붙였다.

그러나 그것은 괜한 의심이었다. "일부 타우가 실제로 세포를 탈출하며, 병리적 형태(pathological form)의 타우가 세포 사이에서 전파된다는 사실을 알았을 때, 우리는 '후속연구에서도 분명히 재현될 것'이라는 확신이 들었다"라고 홀츠먼 박사는 회고했다.

9월 20일 《Nature》에 실린 연구에서(참고 1), 홀츠먼 박사가 이끄는 연구진은 타우 마우스(유전자변형을 통해, 알츠하이머병과 비슷한 신경변성질환 환자의 뇌에서 발견되는 타우를 생성하도록 만들어진 마우스)를 ‘인간의 ApoE4, E2, E3를 발현하는 마우스’와 교차교배 했다. 또한 연구진은 타우 마우스를 'ApoE가 불능화된 마우스와'도 교차교배 했다. 그리하여 얻은 네 종류의 새끼들을 검토한 결과, 세 가지 ApoE 변이체를 가진 마우스들은 전부 타우 응집체와 신경퇴행 증상을 보였으며, 그중에서도 ApoE4를 발현하는 마우스의 조직 손상이 제일 심각한 것으로 나타났다. 그러나 ApoE 유전자가 불능화된 타우 마우스의 경우, 신경이 거의(또는 전혀) 살해되지 않은 것으로 밝혀졌다.

"이번 연구는 'ApoE4가 타우의 병리학에서 중요한 역할을 수행한다'는 주장을 뒷받침하는 결정적 증거를 제시했다"라고 인디애나 대학교의 게리 랜드레스 박사(신경과학)는 말했다.

그렇다면 ApoE4가 타우의 병리학에 관여하는 메커니즘은 뭘까? 연구진은 인간의 ApoE4를 발현하는 마우스에서 미세아교세포(microglia)와 별아교세포(astrocyte)라는 면역세포를 추출하여, 인간의 타우를 포함하는 뉴런과 함께 배양접시에서 배양했다. 그랬더니 면역세포들은 면역반응을 개시하여 뉴런을 대량으로 살상하는 것이 아닌가! "ApoE가 내인성 면역반응을 경유하여 알츠하이머병과 기타 타우병증(tauopathy)에 영향력을 행사한다는 것은 전혀 새로운 메커니즘이다"라고 홀츠먼 박사는 말했다.

홀츠먼을 비롯한 연구자들은 이번 연구를 통해 다음과 같은 믿음을 갖게 되었다. "aβ는 알츠하이머병의 발병 과정을 주도하며, 타우 응집체는 발병 후의 뇌 손상을 주도한다." "이제 타우 진영과 아밀로이드 진영이 대립하던 시대(참고 2)는 지났다. 아밀로이드와 타우는 알츠하이머병의 원투펀치다"라고 하버드 의대의 신경학자로서 아밀로이드 가설(amyloid hypothesis)을 수립했던 데니스 셀코 박사는 말했다. "그러나 이번 연구는 중요한 새 치료표적을 제시했다. 그것은 면역세포를 매개로 한 병원성 타우와 ApoE4의 파괴적 음모다"라고 그는 덧붙였다.
 

※ 참고문헌
1. Yang Shi et al., “ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy”, Nature (2017); http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24016.html?foxtrotcallback=true
2. http://www.nature.com/news/alzheimer-s-disease-the-forgetting-gene-1.15342 (한글번역 /myboard/read.php?Board=news&id=245582)

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2017/09/new-study-changing-how-scientists-think-about-alzheimer-s-disease

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양병찬 (약사, 번역가)

서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...

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