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차세대 산화철 나노입자 MRI 조영제 영장류 실험 성공
Bio통신원(기초과학연구원)
존 MRI 조영제의 부작용없고 뇌 혈관 및 뇌 관류 조영효과 뛰어나
기초과학연구원(IBS) 나노입자 연구단 현택환 연구단장과 최승홍 연구위원 연구팀은 중국 안후이성병원(Anhui Province Hospital)과 공동연구로 차세대 산화철 나노입자 조영제의 영장류 전임상 실험에 성공했다. 이번 연구에 사용된 조영제는 기존 조영제의 부작용이 없고 조영효과가 뛰어나 상용화되면 특히 뇌졸중 등 뇌 혈관 및 뇌 관류 질환의 정확한 진단과 치료에 도움이 될 것으로 기대된다.
자기공명영상법(Magnetic Resonance Imaging, 이하 MRI)은 살아있는 생명체의 신체기관을 비침습적으로 실시간 영상화 할 수 있어 현재 가장 널리 사용되고 있는 영상 진단 장비 중 하나이다. 각 조직 및 혈관을 더욱 명확하게 관찰하기 위해서는 조영제가 필요하다1). 현재 사용되고 있는 MRI 조영제는 대부분 가돌리늄을 사용했다. 가돌리늄2) 조영제는 혈관 및 생체 내 체류시간이 짧아 장시간의 고해상도의 정확한 영상 촬영이 어렵다. 또한 신장기능이 약한 환자에 적용할 경우 전신성섬유증(Nephrogenic Systemic Fibrosis)3)을 유발할 수 있다. 최근에는 가돌리늄의 뇌 내 침착이 알려지면서 신경계에 대한 잠재적 부작용도 대두되고 있다.
이와 같은 문제를 해결하기 위해 최근 유럽과 미국을 중심으로 산화철 나노입자 기반의 MRI 조영제 개발 시도가 이어지고 있지만, 대부분의 제품이 엄격한 임상 요건을 충족시키지 못하여 개발이 중단되었다. 기존에 개발되었던 산화철 나노입자 기반의 MRI 조영제는 대부분 음성 조영제로 실제 임상에서 사용되는 양성 조영제보다 활용도가 낮다4). 또한 엄격한 임상 요건을 충족하려면 조영제의 지속적인 대량 합성과 체내 독성 실험 등이 필수적이기 때문에, 기존의 쥐 실험만으로는 임상에 적합한 조영제를 찾아내기에는 한계가 있었다.
연구진은 매우 작은 크기의 산화철 나노입자가 양성 조영제로 사용가능하다는 사실을 밝혀내고, 균일한 2 나노미터(nm) 직경의 산화철 나노입자 기반의 양성 조영제를 대량 합성할 수 있는 안전한 방법을 고안했다5). 실제 원숭이, 개와 같은 대동물 실험을 통해 독성 및 조영효과를 입증하였다. 연구를 주도한 현택환 연구단장은 “쥐 실험 위주였던 기존 산화철 나노입자 조영제 연구와 달리 국내 최초로 영장류 실험에 성공했다”고 밝혔다.
이 조영제로 원숭이, 개의 뇌 혈관을 조영하여, 뇌졸중 등 뇌 질환을 가진 동물도 정확하게 진단했다. 조영효과 향상으로 특히 뇌 혈관 및 뇌 관류 영상 촬영 시 뇌 혈류를 더 정확하게 진단할 수 있어 향후 뇌졸중 진단과 치료에 진전이 있을 것으로 기대된다. 최승홍 연구위원은 “이번 연구로 개발된 차세대 MRI 조영제는 앞으로 임상 시험을 거쳐 다양한 질병의 보다 정확하고 빠른 진단에 활용 가능할 것” 이라고 내다봤다.
이번 연구성과는 과학기술분야 권위지이자 세계적인 학술지인 네이처 바이오메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering)에 7월 31일자로 온라인 게재되었다.(논문명 : Iron oxide nanoclusters for T1 magnetic resonance imaging of non-human primates/Nature Biomedical Engineering)
[그림 1] 본 연구에서 개발된 산화철 나노클러스터(좌), 기존의 산화철 기반 조영제들과 비교해 현저히 작은 크기를 갖는 산화철 나노클러스터(우:파란색).
[그림 2] 산화철 나노입자 조영제를 이용한 개(beagle dog)와 원숭이(macaque monkey) 혈관 조영 :개의 전신(a,b), 개의 상반신(c), 원숭이 상반신(d).
[그림 3] 뇌 빈혈 질병을 가진 개(beagle dog)의 산화철 나노입자 조영제를 이용한 동적 자기공명영상(dynamic MRI).
[그림 4] 좌뇌에 빈혈을 일으킨 원숭이에서 산화철 나노입자 조영제를 이용한 다양한 종류의 MRI 영상 조영효과 관찰
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1) MRI는 자석으로 구성된 장치에서 인체에 고주파를 쏘아 인체에서 신호가 발산되면 이를 되받아서 디지털 정보로 변환하여 영상화하는 장치이다. MRI는 방사선을 사용하는 다른 영산 진단 장비에 비하여 인체에 해가 없으면서 선명한 체내 영상을 얻을 수 있는 장점이 있다. 뿐만 아니라 환자 자세의 변화 없이 다양한 방향의 영상을 얻을 수 있다. 조영제는 영상 촬영시 조직을 더 명확하게 나오도록 신호를 변환시켜주는 물질을 말한다.
2) 가돌리늄(Gd)은 1880년에 발견된 희토류 원소의 하나로 원자번호는 64번이다. 원소 상태에서 강자성을 갖는데, 3가지 대표적 강자성 원소인 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni)을 제외하면, 가장 먼저 발견되었다.
3) 급성 또는 만성 신부전 환자가 가돌리늄 조영제를 사용하였을 경우에 생기는데 상하지 말단의 부종 이후 딱딱해짐, 관절운동 장애 및 전신증상을 일으키는 질환으로 전세계적으로 증례들이 보고되고 있다.
4) MRI 조영제는 크게 두 가지로 구분된다. 가돌리늄 이온(Gd3+)이나 망간 이온(Mn2+)으로 대표되는 T1 조영제는 MRI영상에서 해당 부위가 밝아지는 효과가 있어 양성 조영제라고도 한다. 기존의 자성 나노입자를 사용하는 T2 조영제는 MRI 장비 내에서 자장교란을 통해 MRI 영상에서 해당 부위를 어둡게 만들어 음성 조영제로 불린다. T2 조영제는 특유의 암흑 신호(dark signal)가 공기, 출혈, 석회화, 금속 침착 및 혈전 등과의 혼동이 발생하는 단점이 있어 경쟁력을 갖지 못했다.
5) 나노미터는 10억분의 1미터이다. 음성(T2) 조영제로 사용되었던 기존의 산화철 나노입자의 크기는 7nm 였으나, 크기가 3nm 이하로 작아질 경우 자성(magnetic momentum)이 약해지면서 양성(T1) 조영제로 사용될 수 있다는 사실을 본 연구진이 2011년 밝혀낸 바 있다. 한편 이번 연구에서는 제조과정에서 약제 부형제(pharmaceutical excipients)를 원료로 사용함으로써 안전성을 확보하였다.
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□ 연구내용 보충설명
[연구 배경] 기존의 산화철 나노입자 기반의 MRI 조영제는 쥐 모델에서의 조영 효과를 보이는 데 그쳤기 때문에, 이번 연구에서는 임상 실험에 매우 근접한 원숭이, 개와 같은 영장류 대동물 전임상 실험을 성공적으로 수행했다.
[연구전개과정] 2011년에 발표되었던 극소 산화철 나노클러스터 T1 MRI 조영제의 성능을 향상시켜 산화철 나노입자 기반의 T1 MRI 조영제를 개발하였다. 균일한 크기를 갖고 대량 합성이 가능한 산화철 나노클러스터를 분석하고 T1 MRI 조영제로서 적용 가능한지 여부를 확인하였다. 최종적으로 원숭이, 개의 뇌 혈관을 산화철 클러스터 MRI 조영제를 사용해 영상화하는 데 성공했고, 뇌졸중 등 다양한 뇌 질환을 가진 동물들도 이 조영제를 이용해 정확하게 진단이 가능함을 확인했다.
[어려웠던 점] 기존의 쥐에 비해 훨씬 크기가 큰 개, 원숭이 등의 대동물에서 실험을 진행하였기 때문에 나노입자를 대량으로 합성하여 친수화하는 기술이 필요하였다.
[성과 차별점] 기존에 있었던 MRI 조영제 개발 연구는 임상 실험과 거리가 먼 쥐 실험들에 국한되어 있었다. 또한 실제 임상에 적용되었던 산화철 기반의 조영제들은 T2 조영제로서 T1 조영제보다 훨씬 활용 가능성이 낮아 시장에서 퇴출되었다. 이에 본 연구에서는 산화철 나노클러스터 기반의 T1 조영제를 개발하여 원숭이, 개와 같은 영장류 전임상 실험에 성공함으로서 산화철 나노클러스터 기반의 T1 조영제의 임상 적용 가능성을 확인했다.
[향후 연구계획] 이번에 성공한 원숭이, 개와 같은 영장류 전임상 실험을 넘어서 실제 임상 요건을 충족시키도록 하고자 한다.
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