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[신약개발 case studies] 2. 글리벡
의학약학 루피D몽키 (2017-07-10 09:49)

글리벡 (Glivec)

개발회사: 노바티스

1980년대 초반까지는 항암제 개발을 위하여 초점을 맞춘 것은 DNA synthesis, cell division등이었고, 그 결과 만들어진 것이 antimetabolites, alkylating agents, microtubule destabilizers이다. 지금도 많이 쓰이는 항암제들이다. 이런 세포 독성 항암제는 정상세포와 암세포를 구분하지 못하기 때문에 독성이 심각하다는 부작용이 있다. 암생물학에 대한 연구결과가 많아지고 암을 일으키는 유전자가 하나 둘씩 동정됨에 따라 항암제는 세포독성에서 특정 유전자를 타겟으로하는 표적항암제로 바뀌게 된다. 대표적인 1세대 표적 항암제가 BCR-ABL 유전자를 타겟으로 하는 글리벡 (imatinib)이다.

[Target identification]

Chronic myelogenous leukemia (CML, 만성 골수성 백혈병)는 골수 내에 비정상적인 세포가 과도하게 증식하여 생기는 악성 혈액암의 일종이다. 조혈모세포의 이상으로 모든 단계의 골수구계 세포가 증식하는 만성 골수증식성 질환이다. 백혈구의 증가, 비장 종대, 9번 염색체, 22번 염색체의 전좌 (Translocation)를 특징으로 하며, CML 환자의 95%가 암세포에서 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome)가 발견된다. 50세 이상의 노년층에 자주 발생하나, 최근 통계에 따르면 30-40대 환자도 늘어가는 추세다. 필라델피아 염색체는 1960년 CML 환자의 백혈구에서 발견된 비정상 염색체를 부르는 이름이며, 9번, 22번 염색체의 전좌에 의해 생긴다. 당시 필라델피아대의 Peter Nowell 교수와 대학원생 David Hungerford가 이 발견을 science에 보고하였다(그림1).


필라델피아 염색체가 처음 보고된 1960년 science 논문

그림1. 필라델피아 염색체가 처음 보고된 1960년 science 논문

이 논문은 겨우 3단락으로 이루어진 논문이었다. 양과 질은 비례관계가 아니다. 그 뒤 관련 연구자들이 대학의 이름을 빌려 이 비정상 염색체를 ‘필라델피아 염색체’라고 부르기 시작했다. 염색체간의 전좌 결과에 의해 9번 염색체의 BCR 유전자가 22번 염색체의 ABL 유전자와 합쳐진 BCR-ABL 유전자가 만들어졌고, 이것은 강한 tyrosine kinase activity를 가진다. Tyrosine kinase는 타겟 단백질의 tyrosine 아미노산에 인산화를 시켜 기능을 활성화 시키는 효소이다. ABL은 원래 tyrosine kinase인데, BCR과 fusion이 되면 정상상태보다 기능이 훨씬 강해지게 된다. 즉 대부분 CML은 필라델피아 염색체로 만들어진 BCR-ABL tyrosine kinase가 활성이 너무 강하여, 세포 분열이 비정상적으로 빨라진 결과였던 것이다.

[Medicinal chemistry]

그럼 어떻게 글리벡이 합성되었는지 알아보자. 당시 쉐링플라우(Schering-Plough)의 항암제팀장이던 Alex Matter는 암과 tyrosine kinase와의 관계에 주목하고 1984년 노바티스의 전신인 Ciba-Geigy로 옮긴후 Nick Lydon등과 본격적으로 tyrosine kinase 억제 항암제 개발 프로젝트를 시작했다. 이들은 암세포 특이적인 tyrosine kinase만을 억제하는 약물을 개발한다는 목표를 세웠다. 그래야지 부작용이 줄어들테니깐.

선도물질로서 찾은 것은 Protein Kinase C (PKC) inhibitors를 찾기 위해 스크리닝하여 발견한 phenylaminopyrimidine derivative였다. 이 구조는 약물성이 우수하며, 활성 및 선택성을 얻기 위하여 구조를 변형시키기에도 쉬운 구조였다. Pyrimidine의 3번 위치에 3’-pyridyl group을 붙이면 PKC 저해 활성이 굉장히 강해졌다(그림2a). 이 구조를 최적화하는 과정에서 phenyl ring에 amide group을 붙이게 되니 BCR-ABL과 같은 tyrosine kinase 저해능이 생겼다(그림2b). 여기서 중요한 것은 “flag methyl”기를 diaminophenyl ring에 붙이니 PKC저해 활성이 없어지고 tyrosine kinase 저해능만 유지된 것이다(그림2c). 하지만 이 계열 화합물들은 경구투여시 생체이용률과 물에서의 용해도가 좋지 않았다. 이것을 극복하기 위하여 높은 polar side chain인 N-methyl piperazine을 붙여서 용해도와 생체이용률을 증가시켰다. 이 화합물은 STI571로 명명되었다(그림2d). 이 화합물은 글리벡으로 출시되게 된다.

글리벡 합성과정

그림2. 글리벡 합성과정

[약리작용]

STI571의 정확한 tyrosine kinase 타겟을 확인하기 위해 Brian Drucker와 협력을 하게 된다. Brian Drucker는 의사이지만, 항암제를 개발하기 위하여, tyrosine kinase를 연구하고 있었다. STI571은 BCR-ABL tyrosine kinase (p210, p185)에 선택적으로 세포레벨에서 저해능을 가지는 것을 확인했다. 이 외에 TEL-ABL, TEL-ARG, PDGF receptor, TEL-PDGF receptor, c-kit을 저해한다고 밝혀졌다. STI571은 BCR-ABL positive cell lines를 선택적으로 apoptosis를 일으키며, 필라델피아 염색체를 가진 CML환자에서 유래된 세포 선택적인 apoptosis를 일으켰다.

또한 BCR-ABL-negative myeloid cell line인 U937주입한 마우스의 tumor 성장은 저해하지 않았지만, BCR-ABL-positive 32D 세포를 주입한 syngeneic 마우스의 tumor 성장은 농도의존적으로 저해하였다.


그림3. STI571 in vitro 프로파일링

[임상시험]

BCR-ABL이 원인이 되는 질병으로 CML이 명확하게 알려졌지만, 이 질환은 희귀질환으로 미국에서 연간 5000명의 신규환자가 보고되는 수준이었다. 회사로서는 상업적 가치가 적어 임상에 회의적이었다. 어렵게 임상시험에 들어갈 수 있었고, 그 결과는 경이로울 정도였다.

임상적으로 CML은 초기단계인 chronic phase에서 advanced phases인 accelerated phase, blast phase로 진행된다. 인터페론 치료를 받는 경우 중앙생존기간은 5-6년이었다. 처음 임상1상은 chronic phase환자에서 진행하였고, 이어서 blast crisis 단계 환자를 대상으로 하였다. 하루 25-1000mg를 투여하였다. CML의 반응 평가는 혈액학적(hematologic response), 세포 유전학적(cytogenetic response) 및 분자학적 반응(molecular response)으로 분류한다. 혈액학적 반응은 말초혈액의 미성숙 세포, 백혈구 및 혈소판 수, 비장 종대의 유무를 확인하여 평가한다. 세포유전학적 반응은 진단 시와 같이 G-분염법 염색체 검사를 통해 골수 천자 세포에서 20개 이상의 분열 중기 세포를 확인하여 Ph 염색체의 감소 정도를 확인하는 것이 표준 방법이다.

글리벡은 chronic-phase CML환자에서는 농도의존적으로 뛰어난 약효를 보였다. 300mg dose 혹은 그 이상 dose에서 98% 환자가 혈액학적 반응이 있었다. 용량반응 관계를 수학적인 모델링을 통해 분석하기 위해, leukocyte 수를 분석하였으며, 그 결과 400mg dose 혹은 그 이상이 혈액학적 반응 유발에 최적이었다. 이 연구를 통해 치료용량은 400mg (chronic-phase 환자)에서 600mg(advanced-phase 환자)으로 정하였다.

임상2상은 3개 국가에서 532명의 환자 (이전 인터페론 치료가 실패한 late chronic-phase CML), 235명 환자 (accelerated-phase CML), 260명 환자 (blast phase)를 대상으로 실시하였고, 아주 우수한 약효를 보여주었다. 가장 흔한 부작용은 mild nausea, vomiting, oedema, muscle cramps이며, 드물기는 하지만 중증의 부작용은 liver toxicity, fluid-retention syndrome이 있다.

결론적으로 글리벡은 모든 단계의 CML에서 효과적인 약물이며, 2001년 5월10일 FDA 승인을 받았다. 이것은 임상1상 시작한지 3년도 채 되지 않은 시점이었다.

글리벡의 등장으로 CML 환자의 생존율은 14%에서 95%로 극적으로 올라갔다. 게다가 기존의 약물이 끔찍한 부작용을 수반하는 것과는 달리 글리벡의 부작용은 상대적으로 미미한 수준이다. 2005년에만 매출액이 2조원에 이르는 블록버스터가 됐다.

[참고문헌]

1. Nowell, P. C. & Hungerford, D. A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 132, 1497 (1960).

2. Zimmermann, J. et al. (Phenylamino)pyrimidine (PAP) derivatives: a new class of potent and highly selective PDGF-receptor autophosphorylation inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1221–1226 (1996).

3. Zimmermann, J. et al. Potent and selective inhibitors of the ABL-kinase: phenylaminopyrimidine (PAP) derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 187–192 (1997).

4. Schindler, T. et al. Structural mechanism for STI571 inhibition of Abelson tyrosine kinase. Science 289,1938–1942 (2000).

5. Jessica Wapner, The Philadelphia Chromosome: A Genetic Mystery, a Lethal Cancer, and the Improbable Invention of a Lifesaving Treatment

6. Kantarjian, H. et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N. Engl. J. Med. 346, 645–652 (2002).

7. Talpaz, M. et al. Glivec™ (imatinib mesylate) induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a Phase 2 study. Blood 99, 1928–1937 (2002).

8. Sawyers, C. et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis: results of a Phase II study. Blood 99, 3530–3539 (2002).

9. 만성골수성백혈병 한국 치료 가이드라인-대한혈액학회 대한내과학회지: 제 88 권 제 4 호 2015

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루피D몽키
신약개발 업계에서 재직중인 과학자입니다.
질병으로 고통받는 사람들을 위한 신약을 개발하는 것이 꿈입니다.
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  댓글 1
회원작성글 Chick1234  (2017-07-11 00:25)
좋은 기사 감사합니다.
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