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이번에 개발된 실험약물은 IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase: 참고 1)라는 단백질을 겨냥하는데, IDO는 트립토판(tryptophan)이라는 필수 아미노산을 파괴하여 면역세포를 아사(餓死)시키는 역할을 한다. IDO는 본래 면역반응을 억제함으로써 해로운 염증의 고삐를 당기는 것으로 알려져 있다. 그러나 그것은 암에 대한 인체의 천연면역반응을 차단하여, 종양으로 하여금 막무가내로 성장하게 할 수도 있다. 심지어 일부 종양은 IDO를 발현함으로써 면역계에 대해 쉴드를 칠 수 있다.

연구자들은 IDO 저해제(IDO-inhibiting drug)에 대한 최신 임상시험 결과를 6월 2~6일 시카고에서 열린 미국 임상종양학회(ASCO: American Society of Clinical Oncology) 연례회의에서 발표했다. 이번 연구결과는 'IDO 저해제가 면역요법(immunotherapies: 암에 대한 면역반응을 촉진하는 치료법)의 효과를 증강시킨다'는 최근의 주장에 힘을 실어줄 것으로 보인다. "그건 종양의 세력범위를 크게 축소한다"라고 메모리얼슬론케터링 암센터의 마이클 포스토 박사는 말했다.

최근 10년 동안, 면역요법은 암연구에 혁명을 일으켰다. 그중 하나인 PD-1 저해제(PD-1 inhibitor; 참고 2)는 다른 방법이 잘 듣지 않는 환자들에게 지속적인 완화(remission)를 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 그런 성공 스토리는 일부 운 좋은 사람들에게 제한되어 있다. PD-1 저해제를 투여받은 환자들 중 1/3 미만에서 종양이 축소된 것으로 나타났기 때문이다.

PD-1 저해제의 한 가지 문제점은 '종양이 일련의 단백질들을 발현하여 면역반응을 차단하기 때문에, PD-1 저해제를 사용해봤자 제2의 단백질이 개입하는 허용하는 꼴이 난다'는 것이다. 그리하여, 연구자들은 제2, 제3의 단백질을 차단하는 약물들을 병용함으로써, PD-1 저해제의 성공률을 상승시키려고 무진 애를 써왔다(참고 3). "종양이 하나의 PD-1 저해제(체크포인트 저해제)를 우회하는 방법을 얼마든지 있다. 문제점이 있는 곳에는 해결책이 있기 마련이기 때문이다"라고 영국 뉴캐슬 대학교의 앤드류 멜러 박사(면역학)는 말했다.

시너지 효과(1 + 1 > 2)

제약사들은 IDO 저해제를 기존에 승인받은 PD-1 저해제와 병용하는 방법의 효과를 테스트하기 위해 경쟁을 벌여왔다. 예컨대 아이오와 주 에임스에 있는 뉴링크제네틱스(NewLink Genetics)는 지난 4월, 동사의 IDO 저해제 인독시모드(indoximod)를 PD-1 저해제와 병용한 결과 진행성흑색종 환자 60명 중 31명의 종양이 축소되었다고 발표했다.

그리고 이번 ASCO 회의에서 발표된 데이터에 따르면, 델라웨어 주 와이밍턴에 있는 인사이트(Incyte)가 개발한 에파카도스타트(epacadostat)라는 IDO 저해제가 폐암 및 신장암 환자의 PD-1 저해제에 대한 반응률을 향상시켰다고 한다. 그리하여 비소세포성폐암 환자의 경우에는 35%, 신장암 환자의 경우에는 47%가 종양축소를 경험했다고 한다.

다른 제약사들도 IDO 저해제의 효능을 테스트하고 있는데, 그중에는 벨기에 브뤼셀에 있는 루드비히 암연구소의 베노이트 반 덴 아인데 박사가 공동설립한 회사도 포함되어 있다. 2003년 반 덴 아인데 박사가 이끄는 연구진은, 인간 종양에 IDO가 발현되어 있음을 최초로 증명했다(참고 4). 그가 설립한 아이테오스 세라퓨틱스(iTeos Therapeutics, 벨기에 고슬리)는 거대 제약사 화이자와 손잡고, 작년에 IDO 저해제를 이용한 임상시험에 착수했다.

그러나 아직은 시기상조라고 경고하는 전문가들도 있다. IDO 저해제의 임상시험에 참여해 온 시카고 대학교의 토머스 가예브스키 박사(암 면역학)가 대표적인 예다. 그에 의하면, 지금껏 실시된 임상시험들은 규모가 작고, PD-1 저해제 하나만을 투여받은 대조군이 부족하다고 한다. 따라서, 연구자들은 약물병용의 결과를 PD-1 저해제에 대한 문헌정보와 비교할 수밖에 없었다고 한다.

그뿐만이 아니다. 하이델베르크에 있는 독일 암연구센터의 미하엘 플라텐 박사(종양학)에 의하면, 'IDO가 면역계와 상호작용하는 메커니즘'이나 'IDO 저해제가 인체의 다른 부분에 미치는 영향'에 대해서도 밝혀지지 않은 것들이 아직 많다고 한다. "이 분야는 아직 비교적 새로운 분야다. 우리는 IDO 저해제의 분자 메커니즘을 완전히 이해하지 못하고 있다"라고 그는 말했다.

그러나 가예브스키 박사에 의하면 고무적인 측면도 있다고 한다. 그것은 IDO와 PD-1을 동시에 저해하는 방법이 비교적 안전하며, PD-1 저해제를 다른 항암제와 병용하더라도 독성이 별로 없다는 것이다. "어떤 경우에는 IDO 저해제를 병용함으로써, 독성 없이 PD-1 저해제 단일요법의 효과를 능가할 수 있다. 내가 보기에 그것은 하나의 기회임이 분명하다"라고 그는 말했다.

※ 참고문헌
1. /myboard/read.php?Board=news&id=196335
2. https://www.nature.com/news/promising-cancer-drugs-may-speed-tumours-in-some-patients-1.21755
3. https://www.nature.com/news/cocktails-for-cancer-with-a-measure-of-immunotherapy-1.19745
4. Uyttenhove, C., et al. Nature Medicine 9, 1269–1274 (2003); http://dx.doi.org/10.1038/nm934

※ 출처: Nature http://www.nature.com/news/next-generation-cancer-drugs-boost-immunotherapy-responses-1.22092