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노화 막는 세포 다이어트, DNA 복구 단백질(SHPRH)이 열쇠
생명과학 기초과학연구원 (2017-04-12)

기초과학연구원(IBS) 유전체 항상성 연구단 명경재 단장(UNIST 생명과학부 특훈교수)연구팀은 세포에서 단백질 생산을 줄여 건강한 다이어트를 수행하는 SHPRH 단백질의 새로운 기능을 밝히는 데 성공했다. SHPRH 단백질은 DNA 손상을 복구하는 단백질로 알려져 있는데, 이번 연구를 통해  DNA 손상이 없는 때에는 전반적인 단백질 생산을 줄이는 세포 다이어트에 관여해 항노화‧항암 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌다.

기존 연구에서 세포는 영양분이 부족한 경우, 엠토(mTOR)라는 인산화 효소를 이용해 단백질 생산을 줄이는 다이어트를 한다고 알려져 있다. 세포의 이와 같은 다이어트는 단백질 합성 공장인 리보솜의 DNA(rDNA) 전사(transcription)를 억제하는 방식으로 이루어진다. 다이어트 목적은 노화나 암과 같은 질병이 진행되지 않도록 대사를 조절하는 데 있다. 단식을 하거나 소식을 하면 건강에 좋다는 연구 결과들은 이러한 엠토 메커니즘을 기반으로 한다.

그러나 엠토 메커니즘은 항노화나 항암효과를 갖는 것으로 알려져 있을 뿐, 여기에 작용하는 단백질이나 구체적인 리보솜 DNA의 전사 억제메커니즘이 정확하게 알려지지 않았다. 특히 리보솜 DNA를 RNA로 전사하는 RNA 중합효소가 어떻게 전사 대상이 되는 DNA를 인식하는지에 대해서도 알려진 바가 없었다.
 
연구진은 이번 연구에서 RNA 중합효소가 DNA를 인식하도록 하는 데 SHPRH 단백질이 작용함을 새롭게 밝혔다. 세포 내 리보솜이 합성되는 곳인 핵인(nucleolus)을 염색해 SHPRH 단백질이 이곳에 위치할 수 있음을 확인하였으며, 추가 실험으로 이 단백질이 RNA 중합효소가 결합하는 리보솜 DNA의 프로모터 부위에 많이 존재하는 것을 관찰했다. 또한, 엠토 효소를 억제하는 물질을 세포에 처리하자, DNA 프로모터에 결합한 SHPRH 단백질의 양이 감소하는 것을 확인했다. 종합하면, SHPRH 단백질은 엠토 효소를 이용해 DNA의 프로모터 부위에 결합하고, RNA 중합효소 복합체와 직접 결합, RNA 중합효소가 DNA를 인식하도록 도와 리보솜 DNA의 전사를 조절한다.

또한, 정상 조건의 세포와 영양분이 부족한 세포의 SHPRH 단백질 분포 양상을 비교한 결과, 영양분이 충분한 경우에는 SHPRH 단백질이 리보솜 DNA 프로모터에 포진해있는 데 반해 영양분이 부족한 경우에는 서로 응집해 집합체를 형성하는 것을 관찰했다(그림 2 참조). 이렇게 형성된 SHPRH 단백질 집합체는 RNA 중합효소와 결합할 수 없어 리보솜 DNA의 전사과정이 억제된다. SHPRH 단백질은 세포의 영양 상태와 같은 외부환경의 변화에 따라 세포 내 분포도를 바꿔 단백질 생산을 조절한다고 볼 수 있다.

명경재 IBS 유전체 항상성 연구단장은 “SHPRH가 세포 다이어트를 조절함을 밝힘으로써 개별 세포 단위에서 이루어지는 항노화 메커니즘 규명에 한발 더 다가섰다”며, “DNA 손상이 없을 경우에는 다른 기능을 수행할 것이라 추측했던 SHPRH 단백질의 리보솜 DNA 전사 조절 기능을 발견했다는 데 의의가 있다”고 말했다. 이번 연구결과는 국제 학술지인 미국국립과학원회보(PNAS, IF=9.423) 온라인판에 미국 동부시간으로 4월 11일에 게재됐다.


연 구  추 가 설 명

논문명
SHPRH regulates rRNA transcription by recognizing the histone code in an mTOR-deopendent manner
(PNAS, online published)

저자정보
Deokjae Lee, Jungeun An, Young-Un Park, Hungjiun Liaw, Roger Woodgate, Jun Hong Park, and Kyungjae Myung

연구내용 보충설명
■ DNA 손상 복구 참여 단백질이 DNA 손상이 없을 경우에는 다른 기능을 수행할 것이라는 추측이 많았는데, 이번 연구를 통해 SHPRH 단백질이 DNA 손상 복구 외에도 세포 내에서 리보솜의 DNA 전사를 조절하는 다른 기능을 수행하고 있다는 것을 밝힌 중요한 연구
■ RNA 중합효소 I은 리보솜 DNA의 전사를 담당하고, 엠토(mTOR)는 리보솜 구성 단백질의 합성이나 RNA 중합효소 I의 작용을 조절함으로써 리보솜 DNA의 전사를 활성화하는 역할을 수행
■ SHPRH 단백질은 RNA 중합효소 I 복합체에 직접 결합하고 엠토(mTOR)를 이용하여 DNA 히스톤 단백질 중 하나인 H3에 결합함으로써 리보솜 DNA(rDNA)의 전사를 조절한다는 것이 이 연구를 통해 밝혀짐

기타사항
[연구배경] DNA 복구 기전 단백질들이 DNA 상해가 없을 때, 세포안에서 특수한 기능을 담당할 거라는 추측이 많이 있었는데 이러한 기능을 밝히기 위해 실험을 시작했다.

[어려웠던 점] RNA polymerase1은 rDNA의 전사를 담당하고 mTOR은 리보솜의 구성 단백질들의 합성이나 RNA polymerase1의 작용을 조절함으로써 rDNA의 전사를 활성화하는 역할을 한다. 하지만 RNA polymerase 1이 rDNA의 전사에 작용함이 명백함에도 이 단백질이 어떻게 전사할 rDNA를 인식하여 작용할 수 있는지는 알려져 있지 않아 많은 실험이 필요했다.

[성과 차별점] 연구진은 SHPRH가 rDNA의 프로모터에 많이 존재하는 것을 확인했고 mTOR신호 기작을 억제하는 라파마이신(rapamycin)을 처리했을 때 DNA 프로모터에 결합한 SHPRH의 양이 감소함을 확인했다. 염색체는 DNA와 히스톤 단백질로 구성되어 있는데, 이들의 변형은 DNA 전사 여부를 결정한다. SHPRH 단백질은 RNA polymerase 1 복합체에 직접 결합하고 mTOR를 이용하여 히스톤 단백질(특히 히스톤 단백질 중 하나인 H3)에 결합함으로써 rDNA의 전사를 조절한다는 것이 이 연구를 통해 밝혀졌다.

[향후 연구계획] SHPRH가 생체 내에서는 어떻게 작용하는지 생체모델동물을 이용하여 실험을 계속할 예정이다.

 정상-영양분 부족 상태의 세포내 SHPRH 단백질 분포 비교
[그림 1] 정상-영양분 부족 상태의 세포내 SHPRH 단백질 분포 비교
연구진은 세포의 핵과 리보솜이 합성되는 곳인 핵인을 염색해 SHPRH 단백질의 핵 내 위치를 확인했다. DNA 염색에 쓰이는 DAPI로 파랗게 염색된 부분은 세포의 핵이고, 피브릴라린(Fibrillarin)으로 빨갛게 염색된 부분은 핵인이다. 세포의 영양이 정상인 상태일 때, SHPRH는 세포 핵 내에 전반적으로 분포하고 있으나 영양분이 부족한 상태가 되면, 서로 응집해 집합체를 형성, 두 번째 행의 첫 번째 열 이미지와 같이 녹색 점이 두드러진다. 결과적으로 염색 이미지들을 겹쳐보면, 정상 상태의 세포에 비해 영양분 부족 상태의 세포에서 SHPRH 단백질이 핵인 내에 집합체를 형성하고 있음을 알 수 있다. SHPRH 단백질이 이와 같이 집합체를 형성하면, 리보솜 DNA 전사가 억제된다. 

SHPRH 단백질 집합체 형성에 따른 rRNA 전사 조절
[그림 2] SHPRH 단백질 집합체 형성에 따른 rRNA 전사 조절
세포가 영양분이 충분한 경우에는 SHPRH 단백질은 리보솜의 DNA 프로모터에 포진돼 있다. 이 단백질은  엠토 효소를 이용해 DNA 프로모터에 결합하고, SHPRH단백질에 RNA 중합효소가 직접 결합, 리보솜 DNA의 전사가 진행된다. 그러나 세포가 영양분이 부족한 경우에는 SHPRH 단백질이 서로 응집해 집합체를 형성한다. 이렇게 형성된 SHPRH 단백질 집합체는 RNA 중합효소와 결합할 수 없어 리보솜 DNA의 전사과정이 억제된다. 즉, 단백질 합성 공장인 리보솜의 생성이 억제되면서 단백질 생산량이 줄어들게 된다.

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