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바이오통신원   
전이 암세포의 생존 메커니즘 발견
의학약학 한국연구재단 (2017-03-22)

한국연구재단은“육종인 교수(연세대)․황금숙 박사(한국기초과학지원연구원) 연구팀이 전이* 과정 중 암세포가 어떻게 생존하고, 대사* 경로를 바꾸는지에 대한 메커니즘을 규명하였다”고 밝혔다.
     * 전이 : 악성 종양(암)이 처음 발생한 원발 장기로부터 다른 조직으로 퍼져나가는 것
      * 대사 : 세포에서 생명을 유지하기 위해 일어나는 화학 반응

연구팀은 암세포가 주변 조직을 공격하여 뻗어 나가고(침윤), 처음 발생한 장기로부터 혈관, 림프관을 타고 다른 조직으로 퍼져 나가는(전이) 것은  암세포 스스로 특정 단백질(스네일*)을 이용하여 대사물질(PFKP*)을 억제하여 대사를 조절함으로써 이루어진다는 것을 밝혔다.
   * 스네일(Snail) : 발생과정 및 암의 진행과정에서 세포와 세포 사이 부착물질인 카데린(E-cadherin)의 전사를 억제하여 상피간엽이행을 유도하여 세포부착의 소실, 세포골격의 변화 및 운동성의 획득에 관여하는 단백질
   * PFKP(Phosphofructokinase) : 해당작용의 첫 번째 율속단계 (rate-limiting step)를 결정하는 효소인 PFK-1의 동형 단백질 (isoform) 중 하나로, 암세포에서 특이적이다. 암세포에서 산화적 해당작용과 5탄당 인산경로의 당대사경로의 흐름을 조절할 수 있는 중요한 조절자 역할을 할 수 있다.

전이 과정의 암세포에서는 스네일이 당대사경로*에서 호기성 해당작용*과 5탄당 인산경로*의 스위치 역할을 하는 PFKP를 억제시켜, 암세포가 생존할 수 있는 환원력을 얻는다는 사실을 발견했다.
   * 당대사경로 : 당대사 (=탄수화물 대사)는 탄수화물이 세포내로 이동할 때 주로 포도당의 형태로 이동하기 때문에 당대사로 불린다. 당대사의 경로에는 해당작용, TCA회로, 5탄당 인산경로, 글리코겐합성과정, 글리코젠분해, 포도당신생과정 등이 있다.
    * 호기성 해당작용 : 산소의 존재 유무에 상관없이 포도당을 젖산으로 바꾸는 당대사경로
    * 5탄당 인산경로 : 포도당 6-인산을 리불로즈 5-인산으로 산화시키는 대사 경로. 이 과정에서 니코틴아마이드 아데닌디 뉴클레오티드 인산의 환원형 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form, NADPH)이 만들어져 환원제로 쓰일 수 있다.

전이 암세포가 대사 조절의 핵심 물질로 이용한 것이 PFKP라는 것은 동물실험에서도 확인되었다. 동물 전이 모델에서 암유전자인 스네일은 폐 전이를 증가시키고, 여기에 PFKP를 증가시키면 다시 폐 전이가 억제되었다. 이는 스네일이 PFKP 발현을 억제하여 암세포의 생존능력을 증가시켜 생체 내에서 암 전이를 유도함을 보여주는 결과라고 연구팀은 설명했다. 

육종인 교수는“이번 연구성과는 그 동안 연구가 전무했던 전이 과정의 암세포 대사 조절에 대한 최초의 연구보고이다. 6년의 오랜 연구 끝에 전이되는 암세포는 증식하는 암세포와 달리 이화작용* 쪽으로 대사를 조절하여 생존하게 한다는 것을 밝혔다. 새로운 대사 치료표적을 제공함으로써 대사경로의 타깃이 알려져 있는 기존 대사약제를  암 치료에 적용할 수 있는 근거를 제공할 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.
     *이화작용 : 세포가 유기 분자를 분해하고 에너지를 얻는 반응

이 연구성과는 미래창조과학부한국연구재단의 기초연구사업(개인연구), 교육부․한국연구재단의 학문후속세대양성지원사업의 지원을 받아 수행되었다. 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 2월 8일자에 게재되었다.


논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Snail reprograms glucose metabolism by repressing phosphofructokinase PFKP allowing cancer cell survival under metabolic stress
   - 저자 정보 : 육종인 교수 (교신저자, 연세대학교 치과대학), 황금숙 박사 (교신저자, 한국기초과학지원연구원), 김현실 교수 (교신저자, 연세대학교 치과대학), 김남희 (제1저자, 연세대학교 치과대학), 차용훈 (공동 제1저자, 연세대학교 치과대학), 이주은, 이선형, 양지혜, 윤준섭, 조은애 산드라 박사, 장향란 박사, 남미소, 김나미, 육영수, 차소영, 이윤미 박사, 류주경, 박성혁 교수, 정재호 교수, 강상원 교수, 김수열 교수

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
   ○ 암의 원격 전이는 환자를 사망에 이르게 하는 가장 큰 원인이며 전이과정에서 암세포는 기질과의 분리 및 포도당 공급 부족과 같은 다양한 대사 스트레스를 극복하고 생존해야 한다.
   ○ 따라서 포도당 공급이 충분한 상태에서 암세포 증식이 유지되는 와버그 효과* 이론을 보완할 대사 조절 메커니즘 연구가 필요하다.
      *와버그 효과 : 오토 와버그(Otto Warburg) 박사에 의해 제창된 이론으로 낮은 ATP (adenosine triphosphate) 생성 효율에도 불구하고 암세포는 산소의 존재 유무와 상관없이 정상 세포보다 더 많은 포도당을 흡수해 피루브산을 젖산으로 바꾸는 해당작용을 통해서 에너지를 생성한다는 것을 의미한다.

 2. 연구 내용
  ○ 암세포는 포도당 공급이 없는 기아 상태의 대사 스트레스를 극복하고 살아남기 위해 스네일 (Snail)을 이용하여 당대사경로의 흐름을 재조정하는데, 호기성 해당작용* (aerobic glycolysis)을 억제하고 5탄당 인산경로* (pentose phosphate pathway, PPP)를 활성화시키는 방향으로 포도당 대사경로의 흐름이 바뀜을 밝혔다.
     *호기성 해당작용: 산소의 존재 유무에 상관없이 포도당을 젖산으로 바꾸는 당대사경로.
     *5탄당 인산경로: 포도당 6-인산을 리불로즈 5-인산으로 산화시키는 대사 경로. 이 과정에서 니코틴아마이드 아데닌디 뉴클레오티드 인산의 환원형 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form, NADPH)이 만들어져 환원제로 쓰일 수 있다.

   ○ 이러한 조절과정은 스네일 (Snail)이 혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (PFKP)*를 전사억제*시킴으로써 유도되는 것임을 밝혔다.
    *혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (PFKP) : 해당작용의 첫 번째 율속단계 (rate-limiting step)를 결정하는 효소인 PFK-1의 동형 단백질 (isoform) 중 하나로, 암세포에서 특이적이다. 과당 6-인산이 과당 1,6-2인산으로 변환되는 비가역적 반응에 관여하며, 암세포에서 해당작용과 5탄당 인산경로의 당대사경로의 흐름을 조절할 수 있는 중요한 조절자 역할을 할 수 있다.
    *전사 억제 (transcriptional repression) : 전사란 DNA에 적혀 있는 유전정보를 mRNA로 옮기는 과정이며, 전사 억제란 이러한 과정의 억제를 말한다.

   ○ 당대사의 흐름이 5탄당 인산경로 방향으로 전환되면 암세포는 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산의 환원형* (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form, NADPH)을 확보하게 되고 환원력을 얻어 생존을 유지함을 확인하였다.
     *니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산의 환원형 (NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form): 글루타티온 (glutathione, GSH)을 형성하여 활성 산소 (reactive oxygen species, ROS)를 제거하는 역할을 수행한다. 활성산소란 세포를 손상시키는 산화력이 강한 유해산소인 활성산소를 말한다. 

   ○ 전이 암세포가 대사 조절의 핵심 물질로 이용한 것이 PFKP라는 것은 동물실험에서도 확인되었다. 동물 전이 모델에서 암유전자인 스네일은 폐 전이를 증가시키고, 여기에 PFKP를 증가시키면 다시 폐 전이가 억제되었다. 이는 스네일이 PFKP 발현을 억제하여 암세포의 생존능력을 증가시켜 생체 내에서 암 전이를 유도함을 보여주는 결과이다.

 3. 연구 성과
   ○ 전이과정에서 암세포는 대사 스트레스를 극복하고 생존하기 위한 메커니즘은 스네일에 의한 혈소판 타입 포스포프룩토키나아제의 억제조절에 기반을 두고 있다. 이러한 조절과정을 통해 5탄당 인산경로 쪽으로 당대사경로의 재편성이 일어나고 암세포는 환원력을 얻어 산화스트레스를 극복할 수 있다.  
   ○ 암의 재발과 전이를 억제할 수 있는 새로운 대사 치료표적을 제공하여 기존 대사약제를 암치료에 적용할 수 있는 근거를 제공할 수 있을 것이다.


연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 정상세포는 에너지를 산화적 인산화 (oxdative phosphorylation)에 의존하여 생성하지만, 정상세포에 비해 무한 증식을 보이는 암세포는 에너지 형성을 호기성 해당작용 (aerobic glycolysis)에 의존함이 밝혀져 암 특이적인 당대사가 존재함이 밝혀졌고, 이를 와버그 효과 (Warburg effect)라 부른다.
        *와버그 효과 : 1924년 노벨상을 수상한 오토 와버그(Otto Warburg) 박사에 의해 제창된 이론이다. 낮은 ATP (adenosine triphosphate) 생성 효율에도 불구하고 암세포는 산소의 존재 유무와 상관없이 정상 세포보다 더 많은 포도당을 흡수해 피루브산을 젖산으로 바꾸는 해당작용을 통해서 에너지를 생성한다는 것을 의미한다.
   ㅇ임상에서 암 진단을 위해 사용하고 있는 양성자 단층촬영 (PET, positron emission tomography) 영상은 이러한 와버그 효과 (Warburg effect)에 기반하여 개발된 것이다.
  ㅇ 2000년대 후반 들어 암 신호전달체계에 의한 암 대사조절에 대한 연구가 활발해 지고 있으나, 증식 과정의 암세포의 대사조절에 대한 것이 대부분이다.
  ㅇ 암으로 인한 사망 원인의 대부분은 치료 후 지속적인 재발과 원격 전이에 의한 것이며, 전이과정에서 암세포는 기질 분리 및 포도당 공급 부족과 같은 다양한 대사 스트레스를 극복하고 생존해야한다.
  ㅇ 따라서 포도당 공급이 충분한 상태에서 암세포 증식이 유지되는 와버그 효과 이론을 보완할 대사 조절 기전 연구가 필요하며 연구팀은 침윤성 성장 및 전이 과정의 암 대사 조절에 대한 연구를 기획하였다. 

 2. 연구내용
  ㅇ 연구팀은 암세포가 포도당 공급이 없는 기아 상태 (starvation)의 대사 스트레스를 극복하고 살아남기 위해 스네일* (Snail)을 이용하여 당대사경로의 흐름을 재조정함을 밝혔다.
   * 스네일(Snail) : 상피간엽이행 (EMT)의 주요 유도자 (inducer) 역할을 하는 물질로, 세포 부착물질인 E카데린(E-cadherin)을 전사억제 조절함. 상피간엽이행이란 상피세포 형태에서 간엽조직세포 형태로의 세포학적 전환을 의미하며, 개체 발생과정에서 중배엽 발생 (gastrulation)과 신경능세포의 이동을 조절하며, 성인에서는 악성 종양의 진행과 전이를 조절하는 생물학적 기전에 해당한다.

  ㅇ 스네일 (Snail)은 호기성 해당작용 (aerobic glycolysis)을 억제하는데 이는 스네일 (Snail)이 혈소판 타입 포스포프룩토키나아제*(PFKP)를 전사 억제(transcriptional repression)시킴으로써 유도되는 것임을 밝혔다. PFKP는 해당작용의 첫 번째 율속단계 (rate-limiting step)를 결정하는 효소인 포스포프룩토키나아제-1(PFK-1)의 동형 단백질 (isoform) 중 하나로 암세포에서 특이적이다.
    *혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (PFKP) : 해당작용의 첫 번째 율속단계 (rate-limiting step)를 결정하는 효소인 PFK-1의 동형 단백질 (isoform) 중 하나로, 암세포에서 특이적이다. 과당 6-인산이 과당 1,6-2인산으로 변환되는 비가역적 반응에 관여하며, 암세포에서 해당작용과 5탄당 인산경로의 당대사경로의 흐름을 조절할 수 있는 중요한 조절자 역할을 할 수 있다.

  ㅇ 혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (Phosphofructokinase, platelet, PFKP)는 암세포에서 호기성 해당작용*과 5탄당 인산경로* (pentose phosphate pathway, PPP) 사이에서 당대사경로의 흐름을 조절할 수 있는 중요한 조절자 역할을 할 수 있고, 스네일 (Snail)에 의한 혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (Phosphofructokinase, platelet, PFKP)의 억제조절로 인해 해당작용에서 5탄당 인산경로 (pentose phosphate pathway, PPP) 방향으로 당대사경로의 흐름이 전환함을 밝혔다.
     *호기성 해당작용: 산소의 존재 유무에 상관없이 포도당을 젖산으로 바꾸는 당대사경로.
     *5탄당 인산경로: 포도당 6-인산을 리불로즈 5-인산으로 산화시키는 대사 경로. 이 과정에서 니코틴아마이드 아데닌디 뉴클레오티드 인산의 환원형 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form, NADPH)이 만들어져 환원제로 쓰일 수 있다.

  ㅇ 5탄당 인산경로 방향으로 대사경로가 전환되면 암세포는 니코틴아마이드 아데닌디 뉴클레오티드 인산의 환원형*(NADPH)의 확보를 통해 환원력을 얻어 산화 스트레스를 극복하고 생존이 증강함을 밝혔다.
     *니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산의 환원형 (NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form): 글루타티온 (glutathione, GSH)을 형성하여 활성 산소 (reactive oxygen species, ROS)를 제거하는 역할을 수행한다. 활성산소란 세포를 손상시키는 산화력이 강한 유해산소인 활성산소를 말한다. 

  ㅇ 연구팀은 대사체학 분석을 통해 스네일 (Snail)및 혈소판 타입 포스포프룩토키나아제* (Phosphofructokinase, platelet, PFKP)에 의한 당대사경로 조절을 확인하였고, 세포 실험을 통해 스네일-혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 축에 의한 호기성 해당작용 억제 및 5탄당 인산경로의 활성화를 확인하고 폐전이 동물실험을 통해 암세포의 생존조절에 스네일-혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 축 (Snail-PFKP axis)이 생체 내에서 기능적인 역할을 함을 확인하였다. 

3. 기대효과
 ㅇ 암의 재발과 전이를 억제할 수 있는 새로운 대사 치료표적을 제공하여 기존 대사약제를 암치료에 적용할 수 있는 근거를 제공할 수 있다.


★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

스네일 (Snail) 발현을  감소(knock-down)시켰을 때, 암세포의 성장이 빨라지고, 세포 배지의 색깔이 유독 변화하는 것을 관찰하면서 Snail이 암 대사조절과 상관이 있을 것으로 짐작하고 있다가, 선행 연구로 스네일 (Snail)이 당화(glycosylation)됨을 밝히면서 상피간엽이행(EMT)과 대사(metabolism)과의 연결고리를 찾으려는 노력을 하게 되었다. 해당작용을 조절하는 효소들 중 전사 억제자 (transcriptioal repressor)인 스네일 (Snail)이 타겟할 수 있는 E-box를 지닌 물질들을 찾았고, 그 중 해당작용의 율속단계의 첫 번째 효소인 포스포프룩토키나아제-1 (PFK-1)를 찾게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

윈트/스네일 (Wnt/Snail) 신호전달이 활성화되면 대사 스트레스 하에서도 세포의 생존력이 증가하였으며, 항암제에 대한 내성이 나타났다. 스네일 (Snail)은 혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (PFKP)를 표적하여 억제함으로서 5탄당 인산경로 (PPP) 활성화를 통해 환원제인 니코틴아마이드 아데닌디 뉴클레오티드 인산의 환원형 (NADPH)의 생산을 증가시킬 수 있고, 결과적으로 암세포는 스네일-혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (Snail-PFKP axis) 조절을 통해 세포의 생존력을 증가시킴을 알 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

이 실험을 처음 시작할 때, Tet 유도 (Tet inducible) 시스템을 이용하여 혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (PFKP)의 발현을 억제한 세포에서는 증식이 전혀 일어나지 않고, 심지어 항암제 처리 시에도 세포가 전혀 죽지 않아서 이를 설명하는 데에 많은 의문이 존재하였으나, 같이 암 대사 연구를 진행하고 있던 연구자 그룹의 연구 회의를 통해 이를 휴면 (dormancy)개념으로 이해할 수 있게 되었고 후속 연구에 대한 아이디어도 얻었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

지난 10년 동안 암 치료에 있어 가장 큰 변화는 분자 표적 치료제의 개발임에도 불구하고, 전이성 암에 대한 치료 효과는 장기적으로 개선되지 못했다. 본 연구에서는 암세포의 침윤성 성장 및 전이 과정의 암대사 조절에 대한 기전을 밝혔다. 이를 통해 전이성 암에 대한 대사 기반 진단 및 치료에 대한 근거를 마련하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

암 EMT-대사 동반조절 기전 규명과 암세포 에너지 대사 조절을 통한 항전이 치료의 검증

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

2010년 처음 예비실험을 시작할 즈음의 우린 사실 암 대사에 대해 아는 것이 거의 없었다. 생화학 교과서를 펴들고 포도당 대사부터 다시 읽어나가야 했다. 대사경로의 화살표 하나하나가 모두 엄청난 연구역사의 산물이었다. 그때는 ‘우리가 과연 와버그 (Warburg)를 넘을 수 있을까’ 생각했었다. 암 대사 연구그룹에서 서로의 실험 결과를 두고 서로 토론하고 공부하고 경쟁하는 동안 우리는 ‘Beyond Warburg’에 다가서고 있었다. 

Snail-PFKP 축에 의한 전이 암세포의 대사조절 도식도

그림 1. Snail-PFKP 축에 의한 전이 암세포의 대사조절 도식도
스네일(Snail)은 해당작용(glycolysis)의 첫 번째 율속단계 (rate-limiting step)를 결정하는 효소인  혈소판 타입 포스포프룩토키나아제 (PFKP)를 전사억제시키고, 이는 당대사의 흐름을 호기성 해당작용에서 5탄당 인산경로 (pentose phosphate pathway, PPP) 방향으로 바꾼다. 이 과정에서 암세포는 환원제인 니코틴아마이드 아데닌디 뉴클레오티드 인산의 환원형 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form, NADPH)를 확보하고 활성산소(reactive oxygen species, ROS)를 제거하여 산화 스트레스를 극복하고 생존을 증강시킨다.
      (붉은 화살표는 해당 작용에서 비가역적 단계를 표시한 것임.)

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