11월 23일 알츠하이머병 치료제 솔라네주맙의 임상시험 실패가 발표되자, 일라이릴리의 주가가 폭락했다. 이제 아밀로이드가설의 운명은 어떻게 되는 걸까?

알츠하이머병의 핵심이론(아밀로이드가설)을 테스트하는 시금석으로 간주되었던 약물(솔라네주맙)이, 경미한 치매환자를 대상으로 한 대규모 임상시험에서 실패를 거뒀다(참고 1). 아밀로이드가설(amyloid hypothesis)에 대한 비판자들은 이를 두고, '아밀로이드 단백질이 뇌에 축적됨으로써 알츠하이머병을 일으킨다'는 설은 근거가 빈약한 것으로 판명되었다며 쾌재를 부르고 있다. 그러나 아밀로이드가설이 틀렸다고 단정하기는 아직 이르다.

아밀로이드가설의 지지자들은 "임상시험이 실패한 것은 솔라네주맙의 작용방식 때문이지, 아밀로이드가설의 결함 때문이 아니다"라고 반박하고 있다. 최근 솔라네주맙의 대규모 임상시험이 실패했음에도 불구하고, 아밀로이드를 겨냥하는 약물들(솔라네주맙 포함)에 대한 임상시험들은 여전히 진행되고 있다. 임상시험 대상자들 중에는 (알츠하이머병 증상이 아직 나타나지 않은) 고위험군도 있고, 알츠하이머병을 앓고 있는 환자들도 있다.

"이번 임상시험 결과는 크게 실망스럽지만, 그럼에도 불구하고 아밀로이드가설에 대한 내 생각에는 아직 변함이 없다"라고 브리검 여성병원의 레이사 스펄링 박사(신경학)는 말했다. 그녀는 여러 임상시험 중 하나를 지휘하고 있는데, 그 목표는 솔라네주맙 등의 약물을 이용하여 고위험군의 아밀로이드 플라크 축적을 감소시키는 것이다.

혈액 단백질

아밀로이드 단백질을 그대로 놔둘 경우, 뇌 안에서 플라크를 형성할 수 있다. 솔라네주맙은 혈액과 뇌척수액에서 아밀로이드 단백질을 해치우는 항체(antibody)다. 솔라네주맙을 개발한 일라이릴리(Eli Lilly)社는 11월 23일, "솔라네주맙을 이용하여 경증 치매환자를 치료하려는 노력을 포기한다"고 발표했다. 이로써 '임상시험에 실패한 약품'의 목록이 더 길어졌는데, 목록에 기재된 약품 중 상당수는 솔라네주맙과 마찬가지로 아밀로이드를 겨냥한다.

일라이릴리가 실시한 EXPEDITION3라는 이름의 임상시험에는 2,100명 이상이 참가했는데, 그들은 알츠하이머병으로 인해 경증치매로 진단받은 사람들이다. 참가자 중 절반은 솔라네주맙을 매월 주입받았고, 나머지 절반은 위약을 주입받았다. 연구진은 18개월 동안 참가자들을 추적하며 일련의 인지기능 테스트를 실시했다. 비슷한 참가자들을 대상으로 한 초기 임상시험 결과들은 고무적인 듯했지만(참고 2), 이번 임상시험에서는 효과가 미미한 것으로 나타나, 솔라네주맙의 상품성을 장담하기에는 역부족이었다.

일라이릴리의 CEO인 존 렉라이터는 성명서에서, "알츠하이머병의 진행을 지연시키거나 멈추게 할 수 있는 치료제(disease-modifying treatment)를 기다리던 수백만 명의 사람들에게 유감의 뜻을 표합니다"라고 말했다. 일라이릴리의 대변인은 기자회견에서, "지난 27년간 알츠하이머병 연구와 치료제 개발을 위해 300억 달러를 투자했습니다"라고 말했다.

예방에 대한 희망

일라이릴리는 '솔라네주맙이 고위험군에게 도움이 될 수 있는지'를 알아보기 위해 예방시험(prevention trial)을 병행해 왔다. 동사(同社)는 이제 참가자들과 시험을 계속할 것인지 여부를 논의할 예정이다.

스펄링 박사가 지휘하는 시험은 그중 하나로, '뇌 안의 아밀로이드 농도가 상승했지만 아직 치매 증상을 보이지 않는 사람들'을 대상으로 하고 있다. "아밀로이드 요법은 유의한 신경손상이 나타나기 전에 시작되어야 합니다"고 그녀는 말한다.

워싱턴 대학교의 연구자들도 솔라네주맙과 유사약물(로슈가 개발한 항체)을 이용하여 임상시험을 진행하고 있는데, 그 참가자들은 현재 건강하지만, 유전학적으로 볼 때 알츠하이머병의 발병위험이 높은 사람들이다.

한편 애리조나 주 푀닉스에 있는 배너 알츠하이머연구소에서는 세 가지 약물을 이용하여, 유전적 고위험군을 대상으로 아밀로이드를 겨냥하는 치료법을 테스트하고 있는데, 셋 중 하나는 항체다. "일라이일리의 임상시험이 실패했다고 해서, 아밀로이드가설이 기각되는 것은 아니다. 그것은 오히려, 예방시험의 기간을 더 늘려야 한다는 것을 의미한다"라고 배너 알츠하이머연구소의 소장으로 임상시험을 지휘하고 있는 에릭 레이먼 박사는 말했다. "그 임상시험이 실패했다는 것은 '용량이 너무 작거나, 시기가 너무 늦었던 것이 아닌가?'라는 의문을 제기한다. 우리는 그 의문을 해결할 것이다"라고 그는 덧붙였다.

혈액 안의 올가미

"일라이일리의 임상시험 결과는 '아밀로이드가설의 정확성'보다는 '솔라네주맙의 특성'에 관한 것이다"라고 독일 신경퇴행질환센터의 크리스티안 하스 박사는 말했다. "솔라네주맙이라는 항체는 수용성 아밀로이드를 겨냥하므로, 뇌 안에 충분히 존재하는 실제 표적에 도달하기도 전에 혈액에서 모두 포획될 수 있다"라고 그는 덧붙였다.

메사추세츠 주 케임브리지에 있는 바이오젠(Biogen)社는 아두카누맙(aducanumab)이라는 색다른 항체를 테스트하고 있는데, 이것은 뇌 안의 아밀로이드 플라크를 겨냥한다. 경증 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 초기 임상시험에서, 아두카누맙은 아밀로이드를 제거하고 기억력상실을 완화하는 징후를 보였으며(참고 3), 임상 3상 결과는 2020년에 나올 것으로 예상된다. "아두카누맙의 임상시험 결과가 나올 때까지는 아밀로이드가설을 완전히 검증했다고 볼 수 없다"라고 뉴욕에 있는 파이퍼 제프리(투자은행)의 생명과학 애널리스트인 조시 쉬머는 말했다.

그러나 아밀로이드가설을 비판하는 사람들은 솔라네주맙의 임상시험 실패 소식을 듣고 목소리를 높이고 있다. 그들은 거듭된 임상시험 실패 소식에 진저리를 쳐 왔다. "아밀로이드가설은 죽었다. 그건 25년 전에 나온 매우 단순한 가설로, 오늘날에는 더 이상 발붙일 곳이 없다"라고 텍사스 대학교의 조지 페리 박사(신경과학)는 말했다.

"우리는 죽은 말에게 채찍질을 하고 있다. 항체가 (심지어 단기적으로도) 호전되는 기미는 전혀 보이지 않고 있다. 이는 아밀로이드가설의 메커니즘이 틀렸다는 것을 의미한다"라고 페인스타인 의학연구소의 피터 데이비스 박사(알츠하이머병 전문가)는 말했다.

솔라네주맙의 임상시험을 포기했지만, 일라이릴리가 알츠하이머병을 포기한 것은 아니다. 동사는 다른 표적을 겨냥하는 초기치료법들을 개발하기 위해, 아스트라제네커(AstraZeneca)와 손을 잡고 아밀로이드 합성효소의 저해제를 테스트하고 있다.

※ 참고문헌
1. http://www.nature.com/news/how-to-defeat-dementia-1.20949
2. http://www.nature.com/news/antibody-drugs-for-alzheimer-s-show-glimmers-of-promise-1.18031
3. http://www.nature.com/news/alzheimer-s-treatment-appears-to-alleviate-memory-loss-in-small-trial-1.20509

※ 출처: Nature http://www.nature.com/news/failed-alzheimer-s-trial-does-not-kill-leading-theory-of-disease-1.21045