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유전자 소셜 네트워크로 암유전자 찾아낸다!...연세대 이인석 교수 연구팀
생명과학 미래창조과학부 (2016-06-27)

미래창조과학부는 “암유전체 빅데이터*에서 유전자 소셜 네트워크**를 이용해 암을 유발하는 유전자를 찾아내는 시스템을 개발하였다.”고 밝혔다.
     * 암유전체 빅데이터 : 다수의 암환자의 유전체를 다방면에서 분석한 빅데이터
     * 유전자 소셜 네트워크 : 인간의 유전자들 사이의 기능적인 관계를 네트워크로 보여주는 모델

현재 각광받는 암유전자 발굴 방법은 돌연변이의 빈도가 낮은 암 유전자에 대한 예측이 불가능하다. 이 한계를 극복하여 유전자 소셜 네트워크를 이용한 새로운 암유전자 발굴 시스템이 개발되었다. 

이인석 교수 연구팀(연세대)은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구), 바이오․의료기술개발사업의 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 게놈 바이올로지(Genome Biology) 6월 23일자에 게재되었다. 

논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : MUFFINN: cancer gene discovery via network analysis of somatic mutation data
   - 저자 정보: 이인석 교수(교신저자, 연세대) 조아라(제1저자, 연세대) 벤 레너 (공동교신저자, 유럽 유전체조절연구소(CRG), 스페인)

논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 1. 연구의 필요성
  ○ 암의 진단과 치료를 위해서는 보다 많은 암유발 유전자를 발굴하고 확보하여야 한다. 그 노력의 일환이 유전체 빅데이터 생산이다. 차세대염기서열분석(NGS) 기술의 발달로 인간 유전자 전체의 염기서열을 보다 용이하게 읽을 수 있게 되었다. 이는 암 환자 유전체에 적용되어 암유전체 빅데이터의 생성을 촉진하였다. 이는 종양 부위의 유전체 염기서열을 정상조직 유전체의 염기서열과 비교․분석하여 암 환자에서 특이적으로 돌연변이를 많이 보이는 유전자를 암 유전자로 발굴하는 것으로 현재 각광받는 암유전자 발굴 방법이다.
     * 차세대염기서열분석 기술(NSG) : 유전체 염기서열의 대량 고속 분석 방법

  ○ 하지만 암유전체 빅데이터만 분석하는 방법은 돌연변이의 빈도가 낮은 암 유전자에 대한 예측이 불가능하다는 한계가 있다. 근래에는 이를 극복하기 위하여 유전자 소셜 네트워크를 비롯한 추가적인 생물학적 정보를 통합하는 새로운 알고리즘들이 각광받고 있다.

 2. 연구 내용
  ○ 이번 연구에서는 유전자 소셜 네트워크를 이용해서 암유전체 빅데이터를 효과적으로 분석하여 새로운 암 유전자를 예측․발굴하는 웹기반 예측 시스템 머핀(MUFFINN www.inetbio.org/muffinn)을 개발하였다.

  ○ 이 방법은 암이 단일 유전자 손상에 의한 질환이 아닌 관련 유전자네트워크의 손상에 의한 질환이라는 암유전자네트워크 가설에 근거하여 유전자 자신의 돌연변이뿐만 아니라 네트워크에서 이웃하는 유전자들의 돌연변이 정보를 함께 이용하여 자신의 돌연변이 빈도가 낮아도 이웃 유전자의 돌연변이 빈도가 높으면 암유전자로 예측하는 방법이다. 

  ○ 이번에 개발된 네트워크 기반의 방법을 기존 암유전체 빅데이터와 통합하여 분석하면 현재 알려진 3~4백개의 암유전자보다 더 많은 새로운 암유전자의 발굴을 기대할 수 있다.

 3. 연구 성과   
  ○ 실제로 이번에 개발된 방법을 국제 유전체연구팀 (TCGA: The Cancer Genome Atlas)이 발표한 18종의 암유전체 빅데이터를 개발된 시스템에 적용시켜 본 결과, 잘 알려진 암유전자 뿐만 아니라 새로운 암 유전자도 효과적으로 예측함을 확인할 수 있었다.

  ○ 특히 돌연변이 출현 빈도가 낮아서 기존의 통계적 방법으로는 예측이 불가능했던 다수의 유전자들이 머핀 시스템으로는 효과적으로 예측되었다는 점이 주목할 만하다. 돌연변이 빈도가 낮은 암 유전자는 발굴이 어렵기 때문에 오랫동안 암유전체 분야의 많은 연구자들이 노력해 왔던 주제이다. 머핀 시스템은 유전자네트워크를 통해서 이를 상당수 극복했다.


이인석 교수는“이 연구는 그 동안 돌연변이 빈도가 낮아서 발굴이 어려웠던 암 유전자들도 찾아낼 수 있는 시스템을 개발한 것이다. 새로운 암 유전자 발굴의 가능성을 제시함으로써 향후 환자 수가 적은 희귀암 등 암 유전체 연구에 기여할 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.


연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  ㅇ 널리 알려진 것처럼 암은 주요 사망원인임에도 불구하고 아직 완벽히 정복되지 못한 질병이다. 암은 특정 유전자의 돌연변이가 원인이 된다. 암을 유발하는 암 유전자는 아직 철저히 규명되지 못했다. 이러한 이유로 많은 연구는 암 유전자를 발굴하는데 집중되고 있다. 
  ㅇ 그 노력의 일환으로 암유전체 빅데이터 생산이 있다. 차세대염기서열분석(NGS) 기술의 발달로 인간 유전자 전체의 염기서열을 보다 용이하게 읽을 수 있게 되었다. 이는 암 환자의 유전체에 적용되어 암유전체 빅데이터의 생성을 촉진하였다. 차세대염기서열 분석방법은 종양부위의 유전체 염기서열을 정상조직 유전체의 염기서열과 비교․분석하여 암 유전자를 발굴하는 것으로 현재 각광받는 암유전자 발굴 방법이다.

  ㅇ 하지만 이 기술은 무의미한 정보를 매우 많이 포함하고 있거나, 원하는 정보를 알아내기 힘들게 하는 다양한 특성을 가지고 있다. 따라서 이제는 빅데이터의 생산보다는 이미 생산된 빅데이터가 지닌 가치 있는 정보를 분석․발굴해 내는 기술이 보다 중요한 관건이 되고 있다. 기존에는 통계적 유의미성의 유무로 암유전체 빅데이터 기반의 암 유전자 예측 및 발굴 방법이 주로 사용되었다. 하지만 이 방법은 돌연변이의 빈도가 낮은 암 유전자에 대한 예측이 불가능하다는 한계가 있다. 근래에는 이를 극복하기 위하여 유전자 소셜 네트워크를 비롯한 추가적인 생물학적 정보를 통합하는 새로운 알고리즘들이 각광받고 있다.

2. 연구내용
  ㅇ 이번 연구에서는 유전자 소셜 네트워크를 이용해서 암유전체 빅데이터를 효과적으로 분석하여 새로운 암 유전자를 예측․발굴하는 웹기반 예측 시스템 머핀(MUFFINN www.inetbio.org/muffinn)을 개발하였다. 이는 기존의 통계적 유의미성을 기반으로는 예측이 불가능했던 암 유전자의 예측을 가능하게 해 준다.  

  ㅇ 실제로 국제 유전체연구팀(TCGA: The Cancer Genome Atlas)이 발표한 18종의 암유전체 빅데이터를 개발된 시스템에 적용시켜 본 결과, 잘 알려진 암유전자 뿐만 아니라 새로운 암 유전자도 효과적으로 예측함을 확인할 수 있었다.

  ㅇ 특히 돌연변이 출현 빈도가 낮아서 기존의 통계적 방법으로는 예측이 불가능했던 다수의 유전자들이 머핀 시스템으로는 효과적으로 예측되었다는 점이 주목할 만하다. 돌연변이 빈도가 낮은 암 유전자는 발굴이 어렵기 때문에 오랫동안 암유전체 분야의 많은 연구자들이 노력해왔던 주제이기도 하며, 머핀 시스템은 유전자네트워크를 통해서 이를 상당수 극복했다. 즉, 특정 유전자의 돌연변이 빈도가 낮더라도 그 유전자와 네트워크상에서 연관성이 있는 유전자의 돌연변이 빈도가 높은 경우 그 유전자를 암유전자로 예측한다.

  ㅇ 예를 들어 디아세틸라아제의 일종인 HDAC1 유전자*는 암세포의 증식과 관련이 있다는 사실이 잘 알려져 있다. 그러나 HDAC1 유전자의 돌연변이가 매우 드물게 일어나기 때문에 기존의 방법으로는 예측이 어려웠다. 반면 머핀 시스템에서는 HDAC1 유전자와 네트워크상에서 연결된 유전자를 이용해 성공적으로 HDAC1을 발굴한다. 이는 머핀 시스템이 돌연변이 빈도가 낮은 암유전자를 찾는데 좋은 성능을 보인다는 것과 이를 통해 새로운 암 유전자 발굴이 가능하다는 것을 의미한다.
          * HDACI 유전자 : 히스톤 단백질의 아세틸화 조절을 통한 후생유전체 기전에 의하여 다수 유전자들의 발현 조절에 관여하는 유전자 설명
  ㅇ 연구팀은 지난 수년 간 유전자 소셜 네트워크를 유전체 빅데이터 분석에 효율적으로 접목시켜왔다. 특히 이번 연구에서는 대표적인 복합 질환인 암 연구에 유전자 소셜 네트워크를 성공적으로 이용함에 따라 네트워크가 복잡질환 연구의 장애물을 극복하는 데에 크게 기여할 수 있음을 보여주었다. 

3. 기대효과
  ㅇ 이번 연구는 유전자 소셜 네트워크를 어떻게 암유전체 연구를 분석하는 데에 사용할 수 있는지를 보여준 연구사례이다. 앞으로 암 이외의 복잡질환 연구에도 이러한 유전자 소셜 네트워크가 성공적으로 이용될 것으로 기대된다.
  ㅇ 웹 개방형으로 구축된 머핀 시스템은 모든 암유전체 연구자들이 쉽게 이용 가능하여 많은 암연구자들의 연구를 도와줄 수 있다.
  ㅇ 다수 환자의 유전체 정보가 필수적이었던 기존의 통계적 방법과 달리 머핀은 적은 환자의 유전체 정보만으로도 효율적 예측이 가능하기 때문에 환자 수가 적은 희귀암 등의 연구에도 큰 기여를 할 것으로 기대된다.


★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

돌연변이 빈도가 낮은 암유전자를 발굴하는 것은 암유전체 빅데이터 분석 분야의 연구자들에게 오랜 문제였다. 이것을 연구팀이 구축한 유전자 소셜 네트워크를 이용해 해결하기 위해 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

처음 연구는 제1저자인 조아라 박사가 스페인의 벤레너 박사의 연구실에 방문연구를 하면서 시작되었다. 초기에는 선충의 네트워크를 이용해 선충모델에서 암유전자를 발굴하는 연구를 진행하였다. 그 후에 현재 암유전체 분석의 한계를 네트워크로 극복할 수 있음을 인지하고 이 연구를 시작하게 되었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

논문을 준비하던 무렵 미국 학회에서 암유전체연구의 세계 최고 연구소인 메사추세츠공대의 브로드 게놈센터(MIT Broad Institute)의 연구자들이 우리와 거의 유사한 아이디어로 연구를 진행하고 있다는 것을 알게 되었고 이들과 비슷한 시기에 논문을 발표하고자 매우 바쁘게 마지막 논문 집필 작업을 진행하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

암유전체 빅데이터와 유전자 소셜 네트워크 기술을 통합함으로써 낮은 돌연변이 빈도로 인해 기존에는 예측이 어려웠던 암유전자를 효율적으로 예측할 수 있다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

유전자 소셜 네트워크를 다양한 질환 연구와 접목하여 질환연구의 핵심 연구방법 중의 하나가 되도록 하고 싶다.

유전자 소셜 네트워크를 이용한 암유전체 빅데이터 분석방법
 (그림1) 유전자 소셜 네트워크를 이용한 암유전체 빅데이터 분석방법
그림에서 암유전자 A와 B는 모두 암환자들에서 돌연변이가 나타나는 빈도가 매우 낮은 유전자들이다. 그러므로 기존에 돌연변이의 빈도에 기반한 암유전체 빅데이터 분석 방법들로는 이들 암유전자들을 발굴할 수 없었다. 하지만 유전자 소셜 네트워크에서 이들 암유전자들의 이웃 유전자들은 암환자에서 높은 돌연변이 빈도를 보일 수 있다. 그러므로 이번에 개발된 분석 시스템은 네트워크를 이용해 이웃 유전자들의 돌연변이 정보를 수집하여 통합적으로 암유전체 빅데이터를 분석하여 비록 자신의 돌연변이 빈도가 낮은 암유전자 A와 B도 발굴해 냄으로서 기존의 암유전체 빅데이터 분석의 한계를 극복하였다.


 

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