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NK 세포의 이동과 작용을 약화시키는 다발성 골수종
생명과학 KISTI (2015-12-02)
자연 살해 세포들(Natural Killer cells, NK cells)은 다발성 골수종에 대한 핵심적인 선천성 면역 작용세포들이고 병이 진행됨에 따라 다발성 골수종 환자들에서 이들 세포들의 활동은 감소된다. NK 세포의 기능적 손상에 근간이 되는 기작을 동정하고자 이태리 사피엔자 로마 대학(Sapienza University of Rome)의 지오바니 베르나르디니(Giovanni Bernardini) 교수 연구팀은 다발성 골수종을 갖고 있는 생쥐의 골수에서 기능적으로 서로 다른 NK 세포 아형의 분포를 밝혀냈다.

연구팀은 강력한 작용 기능을 갖고 있는 KLRG- NK 세포들이 다발성 골수종 성장 과정의 골수에서 빠르게 선택적으로 감소했고 이러한 결과는 생체 내에서 감소된 골수 NK 세포의 탈과립(degranulation) 현상과 연관성이 있었다. 변화된 NK 세포 아형의 분포는 다발성 골수종 미세환경에서 편향된 케모카인/케모카인 수용체들의 축에 의존했다. 즉, NK 세포에서 케모카인 수용체인 CXCR3의 신속한 감소와 골수에서 증가된 CXCL9와 CXCL10 및 감소된 CXCL12 발현으로 특징지어진다. 케모카인/케모카인 축의 유사한 변화가 다발성 골수종 환자들에서도 발견되었다. 입양 전달 실험은 골수로 KLRG1-NK 세포들의 이동이 다발성 골수종을 갖고 있는 생쥐보다 더 건강한 생쥐에서 더욱 효과적이었다. 또한 전달된 CXCR3 결핍 NK 세포들의 골수로의 이동이 정상인 NK 세포들에 비해 건강한 생쥐와 골수종을 갖고 있는 생쥐에 비해 향상되어서 CXCR3이 골수로의 NK 세포 이동을 제한하고 있음을 보여주고 있다. 이번 결과는 다발성 골수종이 촉진시키는 CXCR3 리간드의 상승조절과 함께 CXCL12 하향조절이 작용 NK 세포들을 골수 밖으로 이동시켜 종양 성장 장소에서 항종양 면역 반응을 약화시킨다는 것을 의미하고 있다.

NK 세포들은 자연적인 세포독성 작용들과 함께 다양한 사이토카인과 케모카인들을 분비하여 혈액 악성암들에 대한 면역 감시에서 핵심적인 역할을 하는 선천적인 림프구 세포들이다. C57BL/6 생쥐에서 NK1.1+/CD3- NK 세포들은 CD27과 CD11b의 발현 수준에 따라 기능적이고 발달적으로 서로 다른 아형으로 구분될 수 있다. 분화 후기 단계에서 CD27lowCD11bhigh NK 세포들은 사이토카인에 반응하여 증식하고 작용 기능들을 매개하는 감소된 능력을 갖고 있는 NK 세포들의 아형을 특징지어지는 KLRG1 수용체도 발현하며 항종양 작용을 나타낸다. NK 세포 호출과 종양 침투는 인간과 생쥐의 종양에서 덜 심각한 암들과 연관되어 있다. NK 세포 표면에서 케모카인 수용체 계열과 해당 조직의 리간드들이 NK 세포의 골수와 비장에서 혈액으로의 이동, 혈관통과와 항종양 반응을 개시하는 종양으로의 침투과정을 조절한다.

여러 연구 결과들은 NK 세포 발달이 주로 이루어지는 골수에서 비정상적인 단일 클론의 플라즈마 세포 증식으로 특징지어지는 혈액암인 다발성 골수종의 발달과 진행을 조절하는 NK 세포의 역할을 밝히고 있다. NK 세포의 숫자와 활동은 질환의 임상적 단계와 음성적으로 연관되어 있어 NK 세포 능력을 방해함으로써 다발성 골수종 성장은 유도된다는 것을 제안하고 있다.

다발성 골수종 세포들은 NKG2D 활성화 수용체의 감소와 NK 세포 기능의 억제를 포함하는 몇 가지 전략들을 통해 NK 세포 감시를 피할 수 있다. 그러나 종양 성장 장소에서 기능적인 NK 세포 아형의 호출과 정체에 영향을 주는 다발성 골수종 미세환경의 능력은 지금까지 연구된 바 없다. 이러한 문제를 밝혀내기 위해 연구팀은 다발성 골수종 생쥐 모델에서 골수로 호출되고 거주하는 NK 세포의 능력과 활성화 상태를 조사했다. 이번 발견은 초기 다발성 골수종 성장 단계에서 골수로 더욱 기능적인 KLRG1-NK 세포 아형들의 손상된 이동과 정체를 보고하고 이러한 현상이 CXCR3과 CXCR4 케모카인 수용체와 리간드 축의 현저한 기능장애와 연관되어 있음을 보여주고 있다. 중요한 것은 다발성 골수종 환자들에서 관찰되는 유사한 케모카인 시스템의 변화가 환자들에서 NK 세포 역할의 중요성을 제안하고 있다.

(그림 설명) 건강한 생쥐에서 분리된 NK 세포들을 5TGM1 세포들과 배양하여 NK 세포 아형들의 탈과립 정도를 CD107a를 통해 측정한 결과를 보여주고 있음.



출처 : http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/22/4766.abstract?sid=4e307659-45cb-46ff-9694-919362fa1294
정보제공 : KISTI 미리안 글로벌동향브리핑
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