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바이러스 감염에 의한 과다염증 질환 발생의 유전적 위험 인자 동정
의학약학 KISTI (2015-11-27)
치명적인 H1N1 인플루엔자 바이러스에 감염되어 사망한 사람들에 대한 연구에서 특정 유전자 돌연변이를 갖고 있는 사람들은 과다활성 면역반응에 연관된 위중한 과다 염증 질환 발생 위험이 높은 것으로 확인되었다. 신시네티 아동병원 메디컬센터, 앨라배마 브링검 대학의 연구팀이 주도한 이번 연구 결과는 ‘The Journal of Infectious Diseases’에 논문으로 발표되었다. 연구팀은 다른 형태의 감염증과 해당 유전자 돌연변이도 혈구탐식 활성화 림프조직 증식증(reactive hemophagocytic lymphohistiocytosis: rHLH)으로 알려진 이들 증상을 촉발시킨다고 설명했다.

HLH는 면역계가 주요 장기를 공격하게 만드는 과도한 염증을 유발시켜서 사람들을 죽게 만드는 것으로 알려져 있다. 연구팀은 HLH 유전자를 검사함으로써 바이러스 감염으로 인한 과다 염증 발생 위험이 높은 사람들을 선별할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 연구를 주도한 앨라배마 브링검 대학의 Randy Cron 박사는 “바이러스가 유발시키는 면역반응이 rHLH에 유전적인 감수성이 있는 사람들에게는 더욱 심할 것으로 생각된다. HLH 연관 유전자 돌연변이에 대한 출산전 검사에서 전체 개체군의 약 10%가 H1N1 인플루엔자 바이러스나 다른 감염원에 의한 염증 임계치의 위험이 있는 것으로 확인되었다”고 밝혔다.

이번 연구는 H1N1 인플루엔자 바이러스에 감염된 환자 중에서 rHLH 및 대식세포 활성화 증후군(macrophage activation syndrome: MAS)으로 불리는 연관 증상의 임상적 증상이 HLH 연관 유전자 돌연변이가 관련이 있음을 처음으로 제시하고 있다. 지난 2009년에 H1N1 인플루엔자 바이러스는 전세계적인 대유행을 유발시켰다. 때문에 현재 이용되는 계절성 인플루엔자 백신에는 H1N1 바이러스 불활성화 성분이 주요 활성 물질로 첨가되어 있다.

Alexei Grom 박사가 이번 연구의 공동 책임자이며 Grant Schulert 박사가 논문의 제 1저자이다. 두 사람은 모두 신시네티 아동병원 류마티스과의 의사이다. Cron 박사와 Grom 박사는 출혈열과 전신형 소아 류마티스 관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis) 환자들의 rHLH의 임상적 징후의 연관성에 대한 논문들을 발표했었다. 이들 환자들이 rHLH의 임상적 징후를 나타내는 이유는 분명하게 규명되지는 않았지만 MAS가 발생한 소아 류마티스 관절염 환자들에서는 HLH 연관 유전자 돌연변이가 확인되었다고 한다.

HLH는 유전형과 이번 연구에서 초점을 맞춘 활성형이라는 2가지 형태가 존재한다. 이들은 인체의 면역계를 과열시키고, 대식세포라 불리는 면역계의 세포를 과도하게 증식시키고, 심한 염증을 유발시킨다는 공통적인 특징을 갖고 있다. 현재 이들 증상에 대한 유일한 치료법은 골수 이식이지만 항상 성공하지는 못한다는 문제점이 존재한다. Schulert 박사는 “활성형 HLH에 대하여 널리 수용되고 검증된 진단 기준은 없으며 유전형 HLH의 기준은 rHLH나 MAS에 효과적인 것으로 생각되지 않고 있다. 그럼에도 불구하고 치명적인 H1N1 인플루엔자에 감염된 여러 환자들에게서 rHLH가 발생하고 있다. 우리 데이터는 H1N1 인플루엔자에 감염된 사람들 중에서 특정 사람들은 심각한 증상이 발생할 유전적 원인이 존재하며, 이들 환자들에 대해서는 rHLH와 MAS에 대한 주의 깊은 평가가 요구됨을 가리키고 있다 더하여 면역역제제가 이들 인플루엔자 감염 환자들에게 도움이 되는지도 의문점으로 남아있다”고 밝혔다.

이번 연구에서는 2009년부터 2014년 사이에 H1N1 인플루엔자 바이러스에 감염되고 사망한 16명의 성인(23세~61세)들의 의료기록을 조사했다. 이들 환자들의 HLH 유사 증상은 공저자인 미시건병원 Paul Harms 박사가 동 병원의 병태 데이터베이스를 조사하여 확보하였다. 환자들에게서 얻어진 가공된 조직 시료는 전장 엑솜 유전자 배열 해독(exome genetic sequencing)을 통하여 특성이 확인되었다. H1N1 인플루엔자 바이러스 감염 환자들 중에서 44%가 HLH의 임상 기준에 부합되었으며 81%는 MAS 관련 증상이 있었다. 환자 5명은 HLH 유전자에서 흔히 나타나는 3종의 LYST 유전자 돌연변이 중 하나를 보유하고 있었다. 이들 환자 중 2명은 자연살해 세포라는 면역계 세포의 기능을 감소시키고 대식세포의 증식에 도움이 되는 PRF1 유전자에 특이적인 돌연변이가 확인되었다. 이번 시험의 몇몇 환자들은 MAS에서 관찰되는 증상에 관련된 다른 유전자의 변이들도 보유하고 있었다.

이번 연구는 한 가지 상태의 작은 규모의 환자 그룹을 대상으로 하고 있으며, 시험 설계도 후향적(retrospective: 과거 사례에서 조사)으로 이루어졌다. 저자들은 유전자 시험으로 인플루엔자 바이러스나 다른 감염원에 감염되었을 때의 질병 진행을 예측할 수 있는지를 확인하는 보다 대규모의 전향적(prospective) 시험 설계가 필요하다고 밝혔다. 더하여 연구팀은 유전자 돌연변이와 2차 자가면역 질환 사이의 관련성을 확실하게 하기 위한 소아 류마티스 관절염 환자들에 대한 추가적인 유전체 및 생물학적 시험의 진행을 원하고 있다.

Journal Reference: Grant S. Schulert, Mingce Zhang, Ndate Fall, Ammar Husami, Diane Kissell, Andrew Hanosh, Kejian Zhang, Kristina Davis, Jeffrey M. Jentzen, Lena Napolitano, Javed Siddiqui, Lauren B. Smith, Paul W. Harms, Alexei A. Grom, Randy Q. Cron. Whole exome sequencing reveals mutations in hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome linked genes in fatal cases of H1N1 influenza. Journal of Infectious Diseases, 2015; jiv550 DOI: 10.1093/infdis/jiv550



출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2015/11/151124112841.htm
정보제공 : KISTI 미리안 글로벌동향브리핑
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