[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보  |  e브릭몰e브릭몰 sale 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
Taylor & Francis Asia Pacific
배너광고안내
이전
다음
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3 배너4
과학으로 본 코로나19 (COVID-19)
전체보기 Bio통신원 Bio통계 BRIC View BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
목록
조회 1188  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
전이 이전 단계의 종양 세포의 생존을 향상시키는 골수 세포
생명과학 KISTI (2015-11-25)
원거리 기관에서 종양 세포의 생존은 암 전이에서 속도 제한 단계(rate-limiting step)이다. 골수에서 유래된 골수 세포들은 전이단계 이전의 적소를 형성할 수 있고 종양 촉진 미세환경을 제공한다. 그러나 전이단계 이전의 장소에서 이러한 골수 세포들이 종양 세포의 생존에 직접적인 영향을 주는지는 명확하지 않다. 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute) 리 양 (Li Yang) 박사 연구팀은 종양을 갖고 있는 생쥐에서 전이 이전 단계의 폐암의 Gr-1+CD11b+ 미성숙 골수 세포들이 케모카인 CCL9를 높게 유도한다고 보고하고 있다. 골수 세포에서 CCL9를 제거하면 종양 세포의 생존과 전이가 감소하게 된다. 중요하게도 TGF-β 신호전달이 부족한 골수 세포에서 CCL9의 과다발현은 골수세포에 특정한 Tgfbr2가 결여된 생쥐에서 관찰되는 종양 전이 결함을 복구시켰다. 말초 혈액 단핵구에서 CCL9에 대한 인간 상동유전자(orthologue)인 CCL23은 암 환자들의 진행 및 생존과 연관성이 있었다. 이번 연구는 CCL9가 암세포의 생존 속도 제한 단계를 목표로 함으로 항-전이 치료를 위한 후보 단백질이 될 수 있음을 보여주고 있다. 또한 CLL9는 TGF-β를 목표로 한 치료에 대한 부작용을 피할 수도 있을 것으로 예상된다.

종양 세포의 생존은 암 전이에서 속도 제한적인 단계이다. 침투, 혈관 통과와 정착을 포함하는 다양한 과정들에서 말초 혈액과 원거리에 위치한 거치른 기관들에서 대부분의 암 세포들은 사멸한다. 최근 결과들은 종양의 생존과 전이를 지원하는 숙주 세포들과 종양 미세환경의 핵심적인 역할을 제안하고 있다. 하나의 기작은 전이 전단계 적소의 형성을 통한 것이다. 골수 세포들은 이러한 과정에서 핵심적인 역할을 한다. 이러한 세포들은 VEGFR1+ 골수 전구체, Mac-1+ 골수 세포와 Gr-1+CD11b+ 골수 유래 억제 세포(myeloid derived suppressor cells (MDSCs)와 Ly6G+Ly6C+ 과립구들이다.

Gr-1+CD11b+ 미성숙 골수 세포들은 종양 환경들에서 대부분의 미성숙 골수 세포들을 구성한다. 이질성 미성숙 골수 세포들은 Ly6G+CD11b+ 과립구, Ly6C+CD11b+ 단핵구와 F4/80+CD11b+ 대식 세포들로 구성되어 있다. Gr-1+CD11b+ 세포들은 암 환자들에서 과다하게 생산되고 숙주 항종양 면역을 음성적으로 조절하며 종양 신혈관형성을 촉진시킨다. 이러한 미성숙 골수 세포들은 자연 살해 세포(NK (Natural Killer cell)를 포함하는 숙주 염증/면역 미세환경을 조절하고 간엽조직을 상피세포로의 전환을 촉진시키며 종양을 갖고 있는 생쥐의 전이 전단계 기관에서 발견되기도 한다. 그러나 이러한 골수 세포들이 전이 전단계 기관에서 종양 세포의 생존을 직접적으로 지원하는지는 명확하지 않다.

골수 세포들의 전이를 촉진시키는 기능의 기반이 되는 분자적 기작은 골수 세포에 특정한 TGF-β 신호전달이다. TGF-β는 다양한 기능을 하고 종양 억제와 촉진 기능을 갖고 있다. TGF-β 의 2 중적인 역할의 기반이 되는 기작은 매우 복잡하고 잘 이해가 되어 있지 않다. 최근 연구들은 종양 미세환경에서 염증성 세포 호출에 중요한 종양 세포들로부터 TGF-β가 케모카인/케모카인 수용체들의 생산을 조절한다고 보고했다. 이러한 요소들은 기질 유도 요소 1(stromal derived factor 1, SDF-1 또는 CXCL12)과 CCL9를 포함한다. CXCL12는 줄기 세포와 전구체 세포들에서 높게 발현된 CXCR4 수용체를 통해 작용한다. CCL9는 CCR1+를 통해 신호를 전달하고 골수 전구체 세포들을 종양 세포 침투를 위해 호출한다. 또한 TGF-β는 CXCL1과 CXCL5를 억제하기 때문에 암 세포들에서 TGF-β 신호전달의 결여는 이 두 케모카인들의 발현을 현저히 증가시킨다. 이러한 케모카인들은 Gr-1+CD11b+ 골수세포들을 종양 미세환경으로 호출하여 상당양의 메트릭스 메탈로프로테아지즈 (matrix metalloproteases)를 생산한다. TGF-β 신호전달의 손실로 인한 케모카인들의 발현은 인간 유방암의 빈약한 예후와 연관성이 있다. CCL9는 MIP-1γ (macrophage inflammatory protein-1 gamma)로도 알려져 있고 대식 세포와 파골 세포에서 생산되며 세포 생존 요소로서 기능을 한다. CCL9/CCR1 신호전달은 장 종양으로 골수 전구체의 호출과 향상된 침투에 중요한 것으로 알려져 있다. CCL9가 암 세포 생존을 촉진시키는지와 TGF-β가 CCL9 의 생산을 조절하는지는 알려져 있지 않다. 본 논문에서 CCL9는 종양을 갖고 있는 생쥐의 전이 전단계의 폐와 종양과의 공동 배양을 통해 미성숙 골수 세포들에서 유도되고 전이 장소에서 종양 세포의 생존을 위한 핵심적인 역할을 보고하고 있다. 연구팀은 골수에 특정한 TGF-β 신호전달의 전이 촉진 효과에서 핵심적인 매개체로 CCL9의 기능을 정의했다. 이번 결과는 TGF-β와 연관된 암 생물학에 대한 이해를 돕고 종양 치료를 위한 새로운 목표물을 제안하고 있다.

(그림 설명) 골수 세포에서 발현된 TβRII를 통해 TGF-β 가 신호를 전달하고 CCL9 생산을 자극하는 모식도를 보여주고 있음. CCL9는 종양 세포에서 CCR1을 통해 신호를 전달하여 종양 세포의 생존과 전이를 증가시킨다. 또한 CCL9는 골수 세포의 CCR1을 통해 신호를 전달하여 CCL9의 생산과 골수세포의 생존을 증가시키는 자가적인 효과를 매개한다.


출처 : http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/10/17/0008-5472.CAN-15-2282-T.abstract?sid=580052c1-588e-43e0-8f3d-e9fd401d5d58
정보제공 : KISTI 미리안 글로벌동향브리핑
의견올리기
작성자
목록
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ  |  동향 문의 및 제안
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의 member@ibric.org
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
에펜도르프코리아 광고