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산업 화학물질을 미생물로부터 효과적으로 만들 수 있는 「시스템 대사공학 전략」종합적 수립...KAIST 이상엽 특훈교수팀
생명과학 봄빛 (2015-10-30)

미래창조과학부(장관 최양희)는 한국과학기술원(KAIST) 생명화학공학과 이상엽 특훈 교수팀이 산업적으로 유용한 화학물질을 석유화학공정이 아닌 미생물로부터 대량 생산하는데 필수적인 시스템 대사공학 전략을 종합적으로 수립하였다고 밝혔다.

KAIST 생명화학공학과 이상엽 특훈교수(교신·제1저자)가 김현욱 박사와 함께 집필한 이번 연구는 미래창조과학부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 ‘바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제’와 ‘지능형합성생물학 글로벌프론티어사업단’의 융합 연구를 통해 추진되었고, 연구결과는 네이쳐 바이오테크놀로지(Nature Biotechnology) 10월호 온라인판에 게재되었다.
   * (논문명) Systems strategies for developing industrial microbial strains
   * 해당저널 피인용 지수(IF) : 41.514 (해당분야 1위)

12월 초 파리에서 개최될 기후변화 관련 회의인 COP21*에서 이산화탄소 등 온실가스 감축 등을 위한 합의문에 어떠한 내용이 담길지 주목되고 있는 현 시점에서, 비식용 바이오매스를 원료로 미생물을 통해서 산업 화학물질을 만들어내는 바이오리파이너리의 중요성이 나날이 증대되고 있다.
     * COP21: 2015 Paris Climate Conference
     * 바이오매스: 해식물이나 조류 등의 에너지원
     * 바이오리파이너리: 석유나 석탄이 아닌 바이오매스를 통해서 산업적으로 유용한 화학물질을 만들어내는 기반시설 및 공정

인류에게 유용한 화합물들은 대부분 석유화학공정을 기반으로 생산되어 왔다. 그러나 기후변화를 포함한 환경문제들과 한정자원인 화석원료에 의존율이 높은 현 산업시스템은 인류와 지구의 지속가능성에 큰 문제를 야기하였다. 

이런 환경문제에 대한 국제사회의 인식 아래, 한정자원이 아닌 자연적으로 재생되는 비식용 바이오매스로부터 산업 화학물질들을 생산하는 것은 전세계 화학산업계의 가장 중요한 일로 추진되고 있다.

지난 20여간 대사공학 분야를 개척해 온 KAIST 이상엽 특훈교수팀은 기존에 진행되었던 대사공학 연구들을 체계적으로 수집·분석하여, 산업 화학물질을 미생물로부터 효과적으로 만들 수 있는 시스템 대사공학 전략을 종합적으로 수립‧제시하였다.

이번 연구에서는 시스템 대사공학의 목표인 ‘인류에게 유용한 다양한 화합물의 친환경적 대량생산’을 실현시키기 위해 열 가지 단계별 전략을 제시하였다. 열 가지 전략에서는 생산하고자 하는 화학물질물의 경제성 평가와 함께 미생물의 유전자 조작 및 배양 시 고려사항을 심도 있게 다루고 있다.

KAIST 이상엽 특훈교수는 “세계 여러 연구진들이 산업미생물 제작에 뛰어들고 있지만, 기존 석유화학공정을 통해 생산되는 화합물들 중 산업미생물 기반 생산으로 대체되는 비율은 극히 일부에 불과하다. 또한, 상용화에 적합한 수준의 성능을 가지는 미생물과 관련 공정을 개발하는 데는 수백억 원에서 수천억 원까지의 큰 비용이 들었는데, 본 시스템 대사공학 전략을 활용하여 그 비용을 획기적으로 낮출 수 있다.”며  “이번에 확립한 시스템 대사공학 전략을 통하여 더욱 많은 석유화학공정 유래의 화학물질들이 재생가능한 원료와 산업미생물을 활용하여 생산될 것으로 기대한다.”고 말했다.

미래부 백일섭 원천기술과장은 “이번 연구에서 제시한 시스템 대사공학 전략은 현재 미래창조과학부가 기후변화 대응을 위해 추진하고 있는 ‘탄소자원화 전략’의 핵심기술 중의 하나이며, 이러한 성과들을 산학연이 공유하고 상용화해 나갈 수 있도록 지원해나갈 계획이다.”라고 말했다.

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
기존의 석유화학공정은 인류에게 필요한 화합물들을 대량생산하는 과정에서 기후변화를 포함한 환경문제들과 한정자원인 화석원료의 지나친 의존성을 야기하였으며, 이는 인류와 지구의 지속가능성을 위협하고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위한 국제사회의 노력 중 가장 현실성 있는 대안은 재생가능한 바이오매스로부터 유용 화합물들을 생산하는, 지속가능한 화학산업시스템을 확립하는 것이다. 하지만 학계에서 활발히 진행되어 온 미생물 기반 화합물 생산연구는 대부분 산업화까지 이루지지 않고 있는 실정이다. 본 연구는 산업미생물의 성공적인 산업화를 위한 중요 사안들을 고려하여 시스템 대사공학 전략을 종합적으로 수립, 제시하였다.

2. 연구내용
유용 화합물을 대량생산하는 산업미생물을 제작하는 시스템 대사공학은 다음 열 가지 전략으로 구성할 수 있다.
  ① (프로젝트 디자인) 시스템 대사공학을 통해 생산하고자 하는 화합물의 경제성 평가, 지적재산권 확보 등 산업미생물 제작전략을 체계적으로 수립.
  ② (생산숙주의 선정) 화합물을 생산하는 미생물 숙주를 선정할 때의 고려사항 제시.
  ③ (대사회로 구축) 생산하고자 하는 화합물의 대사회로를 분석하여 구축.  생산할 화합물이 선정된 숙주에서 자연적으로 합성이 안 될 경우 외부 유전자를 숙주 안에 도입하여 해당 대사회로를 구축.
  ④ (생산 화합물에 대한 숙주의 내성 증진) 숙주로부터 생산된 화합물의 농도가 일정 이상 높아지면 일반적으로 숙주의 성장 및 생산에 악영향을 미치기에, 생산 화합물에 대한 내성을 증진시킬 수 있는 전략을 제시.
  ⑤ (화합물 생산을 저해하는 조절회로 제거) 특정 화합물을 대량생산하는 것은 미생물 내부적으로는 부담이 되는 대사활동이기에 자연적으로 이를 억제하는 저해 조절회로가 존재. 이를 제거하는 전략 제시.
  ⑥ (세포 내의 전구체 및 보조인자(cofactor) 농도 최적화) 목표 화합물의 대량생산을 위해서는 이에 필요한 전구체 및 보조인자의 세포 내 농도가 적절한 수준을 유지해야 하며, 이를 최적화하기 위한 전략 제시.
  ⑦ (목표 화합물 생산을 위한 대사흐름분포의 진단 및 최적화) 앞서 언급된 일련의 전략들이 수행된 이후 숙주가 목표 농도만큼 화합물을 생산하는지 검증하고, 필요 시 추가적인 유전자 조작을 수행하여 대사흐름분포를 최적화.
  ⑧ (산업미생물의 배양조건 진단 및 최적화) 배양조건도 유전자 조작 못지않게 미생물의 화합물 생산능에 많은 영향을 끼치기에, 탄소원 등 배양조건의 영향을 검증하고 최적화.
  ⑨ (산업미생물의 생산능을 더욱 증진시키기 위한 시스템 수준의 게놈 조작) 생화학 지식을 기반으로 유전자들을 조작하는 상기 전략들과는 달리, 컴퓨터 모델링 및 초고속 게놈 조작기술(high-throughput genome-scale engineering)을 이용하여 일반 생화학 지식으로는 예측할 수 없는 유전자들을 추가적으로 조작.
  ⑩ (산업미생물 배양의 스케일업) 산업미생물의 목표 화합물 생산능을 연구실 스케일(5L-배양기) 뿐만 아니라 파일럿 스케일(1500L-배양기)에서도 검증.

3. 기대효과
현재 산업미생물의 제작 및 화합물의 대량생산 연구가 산업화까지 이어지는 성공률은 극히 낮다. 이번 연구에서 제안한 시스템 대사공학 전략은 산업미생물을 제작하는 과정에서 반드시 고려할 사안들을 제시하고 있으며, 이는 화합물의 생산량 극대화 및 산업미생물의 산업화에 도움을 줄 것이다. 궁극적으로는 석유화학공정을 통해 생산되는 많은 화합물들이 산업미생물 기반 생물공정으로 대체될 것으로 기대하고 있다.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

단순한 유전자 조작 외에 실제 산업화를 위해 필요한 중요한 전략들을 시스템 대사공학이라는 체계 아래 제시

어디에 쓸 수 있나

산업미생물 개발 및 산업화

실용화까지 필요한 시간은

5

실용화를 위한 과제는

중, 장기 과제

연구를 시작한 계기는

지난 20여 년 동안의 연구경험과 산업화 과정에서 반드시 고려되어야 할 전략들을 논리적으로 정리할 필요가 생기면서 시작

꼭 이루고 싶은 목표는

산업미생물 및 이로부터 대량생산되는 화합물들의 산업화 또는 기술이전

신진연구자를 위한 한마디

사회에 도움을 줄 수 있는 중요한 문제를 잘 찾는 것이 중요

시스템 대사공학 전략의 전체적인 개념으로써 크게 균주개발, 발효, 분리 및 정제로 나뉘어져 있다
그림 1 설명: 시스템 대사공학 전략의 전체적인 개념으로써 크게 균주개발, 발효, 분리 및 정제로 나뉘어져 있다. 균주개발 그림에서 붉은색 화살표는 유전자 클로닝을 통한 유전자 발현증폭을, 푸른색 점선은 하향조절(downregulation)을, 푸른색 점선에 “X” 표시가 있는 것은 유전자 결실을 뜻한다.

 

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