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수명연장 단백질의 작동원리 규명...항노화 물질, 노화질병 치료제 개발에 방법 제시
생명과학 미래창조과학부 (2015-09-23)

미래창조과학부(장관 최양희)와 한국연구재단(이사장 정민근)은 국내 연구진(충남대 김정윤 교수 연구팀)이 노화를 억제하고 수명을 연장하는데 핵심적인 단백질인 써투*(Sir2, Sirtuin계 단백질)의 새로운 작동 원리를 규명하고, 칼로리 섭취 제한에 의한 노화억제 시 써투의 역할을 증명했다고 밝혔다.
  * 써투(Sir2) : 세포 내 대사산물(NAD+, Nicotinamide Adenine Dinucleotide)에 의존적으로 활성을 나타내는 단백질로서 기질 단백질에 붙어있는 아세틸기를 제거하는 기능을 가지고 있음   
 
이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하는 중견연구자지원사업과 바이오・의료기술개발사업의 지원을 받아 수행되었으며, 연구결과는 이라이프(eLIFE) 온라인판 9월 2일자에 게재되었다.

   o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명: Sir2 phosphorylation through cAMP-PKA and CK2 signaling inhibits the lifespan extension activity of Sir2 in Yeast
   - 저자정보: 김정윤 교수(교신저자, 충남대), 강우규 박사(제 1저자, 충남대)

논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성
   ○ 노화를 늦추는 것은 노화 관련 질병들의 발병을 근원적으로 예방함으로써 우리의 삶을 보다 건강하게 유지하는 가장 효과적인 방법이다.
   ○ 써투(Sir2, Sirtuin 계 단백질) 단백질은 다양한 실험 생물체의 수명을 증가시키는 것으로 알려졌으며 인간의 노화억제에도 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 하지만 이 단백질이 어떻게 노화를 억제하는지에 대해서는 지금까지 정확하게 밝혀지지 않았을 뿐만 아니라, 써투의 노화억제 기능 자체에 대해 의구심을 가진 과학자들도 많이 있다.
 
2. 발견 원리
   ○ 연구진은 써투(Sir2)가 히스톤 단백질(H4)의 16번째 라이신 잔기에 붙어있는 아세틸기를 제거함으로써 특정 노화촉진 단백질(세포막 전위차 조절 단백질과 라이보좀 단백질)들의 발현을 억제하여 효모의 수명을 증가시킨다는 새로운 사실을 발견하였다.
   ○ 또한, 써투(Sir2)의 노화제어기능은 써투에 인산기를 붙이는 단백질에 의해 조절된다는 것을 밝혔다.

3. 연구 성과
   ○ 써투(Sir2)가 노화를 억제하는 새로운 작동원리를 분자 수준에서 규명함으로써, 향후 항노화 물질 및 노화 관련 질병 치료약 개발에 중요하게 활용될 것으로 기대된다.

김정윤 교수는 “이 연구결과는 지난 10여 년 동안의 써투 단백질의 수명연장 기능에 대한 논쟁을 끝낼 수 있는 중요한 성과이며, 써투 단백질의 수명연장 기능 활성화를 통한 항노화 물질, 노화질병 치료제 개발에 방법을 제시한 것에 연구의 의의가 있다.”라고 밝혔다.

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  ㅇ 노화는 암, 당뇨, 치매, 심혈관질환 등과 같은 다양한 질병을 유발한다. 따라서 노화를 늦추는 것은 노화 관련 질병들의 발병을 근원적으로 예방함으로써 우리의 삶을 보다 건강하게 유지하는 가장 효과적인 방법일 것이다.
  ㅇ 노화를 억제하는 것으로 널리 알려진 써투(Sir2) 단백질은 다양한 실험 생물체(효모, 꼬마선충, 초파리, 쥐)의 수명을 증가시키고, 포유류의 노화 관련 질병 발생을 억제할 수 있다고 알려졌다. 하지만 이 단백질이 어떻게 노화를 억제하는지에 대해서는 아직도 정확하게 밝혀지지 않았을 뿐만 아니라, 써투(Sir2)의 노화억제 기능 자체에 대해 의구심을 가진 과학자들도 많이 있다.

2. 연구내용
  ㅇ 연구진은 써투(Sir2)가 히스톤 단백질(H4)의 16번째 라이신 잔기에 붙어있는 아세틸기를 제거함으로써 특정 노화촉진 단백질(세포막 전위차 조절 단백질과 라이보좀 단백질)들의 발현을 억제하여 효모의 수명을 증가시킨다는 새로운 사실을 발견하였다.
  ㅇ 또한 연구진은 이러한 써투(Sir2)의 수명연장 기능이 써투에 인산기를 붙이는 단백질에 의해 조절된다는 것을 밝혔다. 써투가 상시로 인산화되어 있는 돌연변이 효모는 특정 노화촉진 단백질들의 발현이 증가해서 수명이 짧아졌으며, 반대로 써투가 인산화되지 않도록 조작된 돌연변이 효모는 특정 노화촉진 단백질들의 발현이 감소해서 수명이 증가하였다.
  ㅇ 나아가 연구진은 써투의 인산화가 cAMP-PKA와 CK2 신호전달경로에 의해 조절된다는 것을 밝혔다.
  ㅇ 칼로리 섭취 제한은 다양한 실험 생물체의 수명을 연장하는 것으로 잘 알려졌다. 흥미로운 사실은, 이러한 칼로리 섭취 제한에 의한 수명연장 효과가 본 연구진이 발견한 써투(Sir2) 인산화 신호와 연관되어 있다는 것이다. 써투가 상시로 인산화되어 있도록 조작된 효모는 칼로리 섭취가 제한된 조건에서도 수명이 더 증가하지 않았다.
  ㅇ 결론적으로 칼로리 제한에 의한 수명연장 효과는 cAMP-PKA와 CK2 신호가 비활성화되었을 경우에만 써투(Sir2)가 특정 노화촉진 단백질들의 발현을 억제하기 때문에 나타난다는 것을 의미한다. 본 연구결과는 유전적, 환경적 상황에 따라 써투의 수명연장 효과가 다르게 나타나는 작동원리를 분자 수준에서 보여준 세계 최초의 연구이다. 

 3. 기대효과
  ㅇ 써투(써투인)의 수명연장 역할이 각 세포나 개체의 유전적, 생리적 요인에 따라 바뀐다는 것을 규명한 이 연구결과는 써투(써투인)의 작동원리를 더 자세하고 정확하게 규명하는 데 큰 도움이 될 것이며, 향후에 보다 안전하고 효과적인 Sirtuin activator (항노화 물질 및 노화관련 질병치료제) 개발에 활용될 것으로 기대된다.


★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

노화억제 단백질로 알려진 써투가 다양한 스트레스 조건에서 어떤 역할을 하는지 알아보는 중에 써투가 NaCl 저항성과 관련이 있다는 것을 알게 되었다. 이에 본 연구진은 써투의 노화조절 기능과 NaCl 저항성과의 관계를 밝히기 위한 연구를 진행했다. 그런데 써투와 NaCl 저항성과의 관계가 효모 균주의 종류에 따라 반대로 나타난다는 것을 발견하고, 왜 그리고 어떻게 써투의 기능이 바뀔 수 있는가에 관심을 가지고 본격적으로 연구를 시작했다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 연구진은 써투와 NaCl 저항성과의 관계를 발견한 후 2010년 캐나다 밴쿠버에서 열린 효모 유전 및 분자생물학회(Yeast Genetics and Molecular Biology Meeting)에서 포스터를 발표했다. 이 내용을 논문으로 작성하려다가 더 깊은 연구를 수행하기로 했다. 2년간 더 진행된 연구결과를 2012년 일본에서 개최된 키스톤 심포지엄(Keystone Symposia)에서 발표했는데, 이때 Harvard 대학의 Sinclair 교수 등 세계적 석학들과 토론을 하면서 어떤 부분을 보완해야 하는지를 알게 되었다. 2014년에는 논문 초고를 작성하여 미국 Buck Institute for Research on Aging의 Brian Kennedy 소장에게 보내 조언을 받은 후 실험을 더 수행하였다. 그리고 MIT에서 써투와 노화에 관한 연구를 처음으로 시작했으나, 지금은 써투가 칼로리 섭취 제한에 의한 수명연장에 관여하는 것에 대해 부정적인 견해를 가지고 있는 Washington 대학의 Matt Kaberlein 교수와 약 1년 이상 이메일을 교환하면서 우리 연구 결과를 보완하는 과정을 통해 논문을 완성하게 되었다. 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

약 7년에 걸친 긴 연구기간 동안 많은 가설을 세우고 검증하는 실험을 수행했다. 대부분의 가설은 폐기되었으며, 그때마다 우리는 좌절감을 맛봐야 했다. 이런 어려운 과정을 극복할 수 있었던 것은 연구진이 서로 격려하고, 새로운 비전을 제시하며, 끝없는 토론을 통해 해결책을 찾았기 때문에 가능했다고 생각된다. 또한, 여러 국제학회를 통해 세계적 전문가들과 토론하고, 지속적인 교류와 자문을 통해 우리가 얻은 연구결과와 연구방향에 대한 자신감과 확신을 가질 수 있었던 것도 힘이 되었던 것 같다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

본 연구결과는 지금까지 세계적 학자들이 주장한 써투의 수명연장 작동원리 모델과는 전혀 다른 새로운 모델을 제시한다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

본 연구에서 제시한 써투의 수명연장 작동원리 모델을 더 확실하게 증명하는 연구를 수행할 계획이다. 또한, 이 새로운 모델이 미토콘드리아 노화조절 모델과 어떻게 연결되는지를 알아보는 연구를 진행하고자 한다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

7년에 걸친 긴 연구기간이었지만, 본 논문을 이라이프(eLIFE) 저널에 투고하고 최종 게재승인을 받을 때까지는 약 2개월뿐이 걸리지 않았다. 오랫동안 연구결과를 다듬어온 노력을 다른 과학자들로부터 인정받은 것 같아 뿌듯했다.

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그림 1. 수명연장 단백질인 써투(Sir2)의 새로운 작동 원리. 써투 단백질은 특정 노화촉진 단백질(세포막 전위차 조절 단백질과 라이보좀 단백질)들의 생성을 억제하여 효모의 수명을 증가시킴. 이러한 써투의 노화 억제 활성은 써투에 인산기를 붙이는 단백질에 의해 억제되는데, 칼로리가 풍부한 조건에서 활성화되는 cAMP-PKA와 CK2 신호가 이를 매개함.

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그림 2. 써투 인산화에 따라 달라지는 수명과 칼로리 제한 효과. (가) 상시 인산화되도록 변형된 써투는 효모의 수명은 20% 정도 줄였으며, 반대로 상시 인산화되지 않도록 변형된 써투는 효모의 수명을 20% 정도 증가시켰음. (나) 상시 인산화되거나 인산화되지 않도록 변형된 써투를 가진 효모는 칼로리 섭취를 제한하여도 그 수명이 증가하지 않았음.

 

 

 

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