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수모세포종의 특정 아형에 효과적인 표적 치료제
의학약학 KISTI (2015-08-05)
진행형 피부암 치료에 이용되는 표적 치료제가 뇌종양의 일종인 수모세포종(medulloblastoma) 중에서 가장 흔한 아형(subtype)의 성인 환자들에게 효과적인 것으로 확인되었다. 미국 성유다 연구병원의 연구팀이 발표한 이번 결과는 새롭게 진단된 수모세포종의 특정 아형 환자들에게 이 약물의 처방을 고려하게 만들고 있다. 연구팀이 효과를 확인한 표적 치료제는 SHH(sonic hedgehog) 신호전달 경로의 핵심 단백질들을 차단하도록 설계된 비스모데집(vismodegib)이라고 한다. 이 경로는 태아의 발달 동안에는 정상적으로 활성화되어 있지만 수모세포종 환자들의 약 30% 정도에서도 비정상적으로 켜져 있다고 한다. 이들 환자들 중에서 60%는 성인이며, 나머지는 어린이 환자로 집계되고 있다.

수모세포종은 미국에서 매년 약 400명의 어린이들과 청소년들에게 발생하는 가장 흔한 소아기 뇌암이다. 소뇌(cerebellum)에 발생하는 고도의 악성 종양인 수모세포종은 어린이 뇌 종양의 약 20%를 차지하고 있으며, 성인에 비해 어린이에게서 4배 정도 더 빈번하게 발생하는 것으로 집계되고 있다. 수술, 화학요법 그리고 방사선을 이용한 공격적인 치료로 수모세포종 환자의 생존이 향상될 수 있다. 그러나 이러한 치료는 장기적으로 발달, 행동, 신경적 측면의 부작용을 수반할 수 있다. 또한 전세계의 여러 연구팀은 수모세포종이 아형에 따라서 약물의 효과에 차이가 나타날 수 있음을 보여주었지만 여전히 수모세포종에 대해서는 같은 치료법이 이용되고 있는 형편이다.

여기서 연구팀은 SHH 경로가 활성화된 수모세포종 환자들에게 비스모데집이 효과를 나타낼 수 있다는 가설을 세우고 시험을 실시했다고 한다. 시험 결과는 예상한 대로 모든 수모세포종 환자들에게 범용적인 효과는 나타나지는 않았지만 SHH 아형 환자들에게는 효과가 입증되었다. 연구팀은 이번 임상 시험 결과를 ‘Journal of Clinical Oncology’ 온라인판에 발표했다. 연구를 주도한 성유다 연구병원 종양학부의 Giles Robinson 박사는 “전체 수모세포종 환자들에게 효과가 나타나지 않은 것은 좀 실망스럽지만 특정 아형 환자들에게 효과가 있다는 점은 이들에 대한 새로운 표적 치료제 시대를 열어 줄 수 있음을 가리키고 있다. 또한 이번 결과는 특정 표적 약물로 효과를 볼 수 있는 환자들과 아닌 환자들을 구분할 수 있는 유전자 이상을 동정하는 연구의 중요성을 조망하고 있다”고 설명했다.

비스모데집은 2012년에 성인 기저세포 종양 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았다. 당시에 전임상 연구를 담당했던 성유다 병원의 연구팀이 이번 수모세포종 환자들에 대한 임상 시험에 도움을 주었다고 한다. 이번 소아 뇌종양 컨소시엄 연구의 임상 2상 시험에서는 SHH 아형 진행성 수모세포종 성인 환자 31명과 어린이 환자 12명이 포함되었다. 이들 환자들은 모두 수술, 방사선요법, 조합 화학요법으로 구성된 표준요법을 받았지만 종양이 지속되거나 재발한 환자들이라고 한다. 여기서 성인 3명을 포함하여 4명의 환자들이 비스모데집의 투여 8주 후에 종양이 축소되거나 완전히 사라지는 것으로 나타났다. 또한 17개월 동안 비스모데집이 투여된 환자들 중에서 41%인 13명에게서 종양의 안정화와 증식 중단이 확인되었다고 한다. 이번 결과로 성유다 병원에서 진행되는 수모세포종 시험에는 3~22세 사이의 새롭게 진단된 수모세포종 환자들을 포함시키게 되었으며, SHH 아형 환자들에게 비스모데집을 유지 요법으로 투여하게 되었다고 한다.

환자들의 종양을 대상으로 한 분자생물학적 분석에서 SHH 경로에서의 유전적 이상의 위치가 비스모데집에 대한 민감도를 예측하는데 도움이 될 수 있음을 가리키고 있다. 비스모데집은 SHH 결로의 핵심 단백질인 smoothened를 저해하도록 설계되었다. 비스모데집 민감 종양은 PTCH1 유사 유전자의 이상이 주요 특징이라고 한다. 연구팀은 SHH 아형 수모세포종에 대하 약물의 효과를 제한하는데 연관된 p52 종양 억제 유전자와 같은 특정 유전자에서 발생하는 변이도 확인했다고 한다. Robinson 박사는 “이는 SHH 아형 수모세포종에 대한 유전자 검사가 비스모데집으로 효과를 볼 수 있는 환자들과 아닌 환자들을 구분하는데 역할을 함을 보여주고 있다”고 설명했다.

또한 이러한 유전자 분석은 비스모데집에 대한 저항성 발생을 극복하거나 피할 수 있는 조합 요법의 개발에도 도움이 된다고 한다. Robinson 박사는 “이번 연구에서 비스모데집에 대하 종양의 반응은 일시적이었으며, 이는 약물 저항성 발달에 기인한 것으로 생각된다. 이들 종양에서 다른 표적화가 가능한 돌연변이의 발견은 비스모데닙에 대한 민감도를 높이고 약물 저항성을 극복하는 여러 조합 요법을 가능하게 해 줄 것”이라고 설명했다. SHH 아형 수모세포종 환자들의 총 생존율은 70% 수준이지만 재발한 경우에는 환자들의 예후는 아주 나빠진다고 한다. 더하여 기존 치료법들은 환자들에게 평생 유지되는 부작용을 유발시킴으로써 환자들의 교육이나 독립적인 삶을 어렵게 만드는 것으로 알려져 있다. 이러한 점에서 이번 결과는 환자들에게 장기적인 부작용이 없이 생존하게 해주는 표적 치료제에 대한 희망을 제시하고 있다고 한다.

Journal Reference: G. W. Robinson, B. A. Orr, G. Wu, S. Gururangan, T. Lin, I. Qaddoumi, R. J. Packer, S. Goldman, M. D. Prados, A. Desjardins, M. Chintagumpala, N. Takebe, S. C. Kaste, M. Rusch, S. J. Allen, A. Onar-Thomas, C. F. Stewart, M. Fouladi, J. M. Boyett, R. J. Gilbertson, T. Curran, D. W. Ellison, A. Gajjar. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic Hedgehog-Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032. Journal of Clinical Oncology, 2015; DOI: 10.1200/JCO.2014.60.1591



출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150729155241.htm
정보제공 : KISTI 미리안 글로벌동향브리핑
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