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“마이크로RNA 탄생의 비밀을 풀다”...기초과학연구원 RNA 연구단 김빛내리 단장팀
생명과학 미래창조과학부 (2015-05-29)

마이크로알엔에이(이하 miRNA) 연구로 세계 과학계를 선도하고 있는 김빛내리 단장 연구팀이 이번에는 miRNA를 만드는 물질인 ‘단백질 복합체’(드로셔-DGCR8 단백질 복합체, 일명 마이크로프로세서)의 구성과 기능을 밝혔다.

세포는 디엔에이(DNA)에 담긴 유전정보를 전령RNA에 복제해서 필요한 단백질을 만드는 데 이용한다. miRNA는 전령RNA와 결합해 우리 몸에 필요한 단백질을 만드는 과정을 조절함으로써 세포의 분화와 성장, 사멸 활동에 질서를 부여하는 이른바 ‘세포 내의 경찰’과 같은 역할을 수행한다. 

따라서 miRNA의 생성과 작동에 이상이 생기게 되면 암과 같은 질병이 발생할 수 있다.
우리 몸속에는 약 2,000개의 miRNA가 있는데 종류마다 역할이 다르다. 

miRNA의 존재는 지난 1993년 미국의 앰브로스 박사에 의해 발견되었는데, 김빛내리 단장이 9년 뒤인 2002년에 miRNA의 생성 과정을 밝혔고 2003년에 miRNA를 생성하는 물질인 ‘드로셔 단백질 복합체’를 처음 발견한 바 있다.

김 단장은 지난 2012년부터 미래창조과학부(장관 최양희) 산하 기초과학연구원(IBS) RNA연구단을 이끌고 있으며, 이번 성과는 같은 연구단의 우재성 연구위원과 공동연구한 결과물이다.

연구팀은 드로셔-DGCR8 단백질이 밝혀진 후 약 10년 만에 처음으로 대량 정제에 성공하여 드로셔 단백질 각 부위의 기능을 명확히 밝혀, 오랫동안 일었던 학계 논란을 깔끔하게 정리했다.

연구팀은 단백질 복합체는 1개의 드로셔와 2개의 DGCR8 분자로 구성되어 있음을 처음으로 규명했다.

드로셔는 miRNA의 재료가 되는 물질(miRNA 1차 전구체)의 하단부분을 인식한 뒤 절단할 위치를 찾아 자르는 재단사 역할을 수행하며, 파트너인 DGCR8은 상단부분을 인식하여 드로셔가 정확한 절단부위를 찾도록 도와주는 조수 역할을 한다는 사실을 입증했다.  

기초과학연구원 RNA연구단의 우재성 연구위원은 “miRNA의 탄생 과정을 명확하게 그려내는데 주력해왔다. 앞으로 miRNA를 활용하여 특정유전자를 통한 단백질 합성을 인위적으로 조절할 수 있게 된다면 암이나 유전질환 등의 치료에도 활용할 수 있을 것으로 기대한다.”라고 설명했다.

이번 연구 결과는 셀(Cell, IF 33.116)에 5월 28일자(한국시각 5.29. 새벽 1시) 온라인에 소개되었다.
    * (논문제목) 인간 마이크로프로세서의 기능 해부(Functional anatomy of the human Microprocessor)
    * (제1저자) Tuan Anh Nguyen, IBS RNA연구단 연구원
    * (공동 교신저자) 우재성 IBS RNA 연구단 연구위원(서울대학교 연구교수)
    * (공동 교신저자) 김빛내리 IBS RNA연구단 단장(서울대학교 생명과학부 교수)


연 구 결 과 개 요

Functional anatomy of the human Microprocessor

Tuan Anh Nguyen, Myung Hyun Jo, Yeon-Gil Choi, Joha Park, S. Chul
Kwon, Sungchul Hohng, V. Narry Kim* and Jae-Sung Woo*
(Cell, in press)

 마이크로RNA(miRNA)는 21~23개의 염기로 구성된 작은 RNA로써 전령RNA와의 결합을 통해 전령RNA의 번역 및 단백질 발현을 조절함으로써 세포의 운명에 다양한 영향을 미친다.
miRNA 생합성과정은 독특한 이차구조를 가진 miRNA 1차 전구체가 RNA중합효소II에 의해 DNA로부터 전사되면 드로셔(DROSHA)-DGCR8 단백질 복합체(마이크로프로세서)가 이를 인식해서 절단하는 메커니즘에서 시작된다.
본 연구팀은 DGCR8의 C말단 꼬리 부분을 함께 발현시키면 드로셔를 단독으로 정제할 수 있다는 것을 발견하였고, 이 방법을 이용하여 균일하고 안정적인 드로셔를 세계 최초로 정제했다.
정제된 단백질로 연구한 결과, 마이크로프로세서가 한 분자의 드로셔와 두 분자의 DGCR8으로 구성되었음을 발견하게 되었다.
DGCR8의 도움 없이는 불가능한 것으로 알았던 miRNA 1차 전구체의 구조를 인식하고 절단할 위치를 찾는 역할을 드로셔 단독으로 수행할 수 있음을 입증했고, 드로셔는 하단(basal)분기점을, DGCR8은 상단(apical)분기점을 인식함으로써 miRNA 1차 전구체 절단효율을 높이게 된다는 것도 밝힐 수 있었다.
이러한 연구 결과는 생체 내에 핵심적인 역할을 하는 miRNA 전반에 대한 깊은 연구 가능하게 했으며, 더 나아가서는 생명현상의 원리를 규명하는데 중요한 단초를 제공할 것으로 보고 있다.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

그동안 아무도 하지 못했던 드로셔 재조합 단백질을 정제하였고, 이를 이용하여 선명한 RNA 절단 데이터를 생산하는데 성공하였기에 중요한 생물학적 질문을 해결할 수 있었다.

어디에 쓸 수 있나

마이크로RNA 및 RNA간섭현상 연구에 활용 가능할 것으로 기대한다.

실용화까지 필요한 시간은
 
정확한 시간을 예상하기는 어렵지만, 마이크로RNA에 대한 깊은 연구가 진행된다면 그리 오랜 시간이 걸리지 않을 것으로 기대한다.

실용화를 위한 과제는

드로셔와 DGCR8 단백질 복합체가 1차 마이크로RNA 전구체의 어떤 특징을, 어떻게 인식하는지에 대한 구조생물학, 생화학, 생물정보학 연구가 필요하다.

연구를 시작한 계기는

드로셔 구조생물학 연구를 위해 단백질 정제를 시도하다가, 이 단백질로 중요한 생화학적 문제를 해결할 수 있다고 판단하였다.

에피소드가 있다면

결과가 분명하게 나와서 실험 자체가 대단히 재미있었다.

꼭 이루고 싶은 목표는

드로셔의 단백질 구조 풀기

신진연구자를 위한 한마디

단백질 정제 연구에 많은 신진연구자가 관심을 가졌으면 좋겠다.

드로셔-DGCR8 단백질 복합체의 기능 해부도

[그림1] 드로셔-DGCR8 단백질 복합체의 기능 해부도
 한 분자의 드로셔와 두 분자의 DGCR8이 마이크로프로세서를 이룬다. 드로셔는 RNA를 자르는 효소 역할 뿐 아니라 하단분기점을 인식하여 절단할 위치를 측정하는 가늠자 역할도 수행한다. DGCR8은 드로셔를 안정화시키는 역할을 수행하고 또한 상단분기점을 인식하여 miRNA 1차 전구체(pri-miRNA)의 절단 효율을 높여준다.

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