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통풍 치료제의 효과를 7배 늘리는 신기술 개발...광주과학기술원 권인찬 교수 주도
의학약학 한국연구재단 (2015-05-22)

국내 연구진이 통풍을 유발하는 요산*을 분해하여 인체에 무해한 물질로 바꿔주는 요산분해효소**를 체내에서 오래 지속시키는 신기술을 개발했다. 향후 통풍 치료 기간과 환자의 고통을 획기적으로 감축할 것으로 기대한다.
* 요산 : 몸속의 세포가 죽게 될 때 세포 속의 핵산이 분해되어 만들어 지는 유기산
** 요산분해효소(urate oxidase): 농도가 높아지면 독성을 가지는 요산을 인체에 무해한 물질로 바꾸어주는 효소

광주과학기술원 권인찬 교수(교신저자)가 주도하고 미국 버지니아주립대 임성인 박사과정생(제1저자)이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구자지원)으로 받아 수행되었으며, 약물전달 분야 권위지인 저널 오브 콘트롤드 릴리즈(Journal of Controlled Release) 4월 15일자 온라인판에 게재되었으며, 연구팀은 이번 성과에 대해 지난달 국내 특허 출원을 완료했다.
   (논문명: Site-specific albumination of a therapeutic protein with multi-subunit to prolong activity in vivo)

혈액 내 요산은 통풍을 일으키는 주범이다. 통풍은 국내에서 최근 5년간 환자 수가 연평균 13%씩 증가하고 있는 난치성 염증질환으로, 요산은 사람의 신장과 콩팥을 망가뜨리거나 연골과 힘줄에서 결정을 이뤄 통풍을 유발한다. 기존에 요산의 양을 조절하여 통풍을 치료하는 연구가 수차례 진행되었지만 약효의 지속성 문제로 한계에 봉착해 있었다. 

요산분해효소를 투입하면 요산을 감소시킬 수 있으나, 이 효소는 체내에서 생존기간이 짧다. 최근에는 폴리에틸렌글라이콜*을 결합시켜 요산분해효소를 체내에 오래 머무르게 하는 의약품이 개발되었다. 하지만 폴리에틸렌글라이콜에 대한 면역반응 문제와 결합시 약효가 감소된다는 연구가 보고되어 새로운 해결책이 필요했다.
* 폴리에틸렌글라이콜(poly(ethyleneglycol)) : 에틸렌글라이콜이라는 작은 화학물질이 여러개 연결되어 만들어진 무색의 고분자  

연구팀은 사람의 혈액에서 얻어지는 단백질인 알부민*을 요산분해효소에 결합시켜, 요산분해효소의 효과를 기존 대비 약 7배 정도 오래 지속시키는 성과를 도출하였다.
* 알부민: 사람의 혈액에 풍부하게 존재하는 단백질로, 인체에 해가 없고 체내에서 오랜 시간 안정적으로 존재하는 성질을 가짐

연구팀은 알부민을 요산분해효소와 무작위로 결합시키면 약효를 내는 중요 부위가 가려져 효과가 크게 감소하는 것을 발견했다. 

그래서 중요 부위에만 알부민을 결합시키기 위해, 요산분해효소와 알부민 단백질의 연결고리로 클릭화학 반응성*을 가진 아미노산을 도입하였다. 효소의 중요 부위에 아미노산을 연결한 뒤 알부민 단백질을 결합시킴으로써, 선택적 결합을 가능케 하고 약효를 극대화할 수 있었다.
* 클릭화학 반응성 : 클릭화학 반응에 참여할 수 있는 아지도(azido) 반응기나 알카인(alkyne) 반응기   

권인찬 교수는 “이번 연구는 통풍 등 요산 과잉으로 발생하는 질병 치료 약품의 약효 지속 시간을 늘리는 데 크게 기여할 것”이라며 “나아가 개발된 기술로 인터페론(interferon) 등 다른 단백질 의약품의 약효를 오래 지속시키는 데도 응용될 것으로 기대한다”고 밝혔다.  


연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
 ㅇ 혈액 내의 요산의 양이 일정 수치 이상으로 높은 것을 고요산혈증이라 하는데 신장에 손상을 주어 신부전의 원인이 되기도 하고, 튜모 라이시스 신드롬, 관절의 연골, 힘줄 등에 요산의 결정이 생기면서 붓고 염증이 일어나는 통풍의 원인이 된다. 1999년에 미국의 통풍 환자의 수는 3백만 명 정도였는데, 2008년에는 8백만 명 이상으로 크게 증가했다. 국내에서도 인구의 노령화와 식습관의 변화 등에 의해 통풍 환자의 수가 늘어서, 2008년에는 대략 250명 중의 한 명이 통풍 환자로 판명되었다. 따라서, 통풍은 국내외를 통틀어 해결해야할 중요한 질병 중의 하나가 되었다. 통풍치료제는 2010년 기준으로 9천억 원의 시장을 가지고 있다. 
 ㅇ 혈액에 존재하는 요산은 요산분해효소(urate oxidase)에 의해 인체에 무해한 물질로 바꾸어진다. 따라서, 혈액내의 요산 농도가 높아서 생기는 고요산혈증이나 결과로 생기는 통풍을 치료하기 위해 2010년에 요산분해효소가 미국 식약청의 허가를 받았다. 자연계에서 얻어지는 요산분해효소는 체 내에서 약효가 짧게 유지되어 치료에 어려움이 있어서 합성고분자인 폴리에틸렌글라이콜 (poly(ethyleneglycol))를 결합시켜 체 내에서 오래 체류하게 하는 의약품이 개발되었고, 2015년에는 매출이 3천억 원에 이를 것으로 예상되었다. 그러나, 폴리에틸렌글라이콜로부터 면역반응이 나오고 폴이에티렌글라이콜의 결합으로 약효가 감소된다는 것이 보고되면서, 약효를 오래 지속시킬 수 있는 대체 기술의 개발이 시급하게 되었다. 이에 연구팀은 인체에 해가 없는 혈액 단백질인 알부민을 결합시켜 체 내에서 약효가 오래 증진되는 요산분해효소를 개발하였다.
 
2. 연구내용
  ㅇ 본 연구진은 알부민 단백질을 특정한 위치의 요산분해효소에 클릭화학을 통해 결합함으로써 체 내에서 효과가 더 오래 지속되는 지에 대한 연구를 진행하였다.
  ㅇ 본 연구진은 알부민과 요산분해효소를 결합하는 기술을 먼저 연구하였다. (그림 1). 알부민 단백질은 34번째 아미노산으로 싸이올(thiol) 반응기가 있는 시스테인을 가지고 있다. 이 위치는 알부민의 체내 안정성을 높여주는 부위에서 멀리 떨어져 있어 요산분해효소와의 결합에 사용하기 적합했다. 그리고 유전 조작이 된 대장균을 이용하여 요산분해효소의 161번째와 175번째 위치에 아지도(azido) 반응기를 가지고 있는 파라아지도페닐알라닌 (p-azidophenylalanine)이라는 아미노산을 도입하였다. 두 단백질을 연결하는 링커는 한쪽에 말레마이드 그룹이 다른 한쪽으로는 다이벤죠싸이클로옥타인(dibenzocyclooctyne; DBCO) 그룹을 가지고 있는 것을 사용하였다. 이 링커를 사용하여 알부민을 요산분해효소에 결합시킨 후 정제를 해서 다음 실험에 사용하였다.
  ㅇ 변형되지 않은 요산분해효소와 알부민이 결합된 요산분해효소의 활성을 비교해 보았다. 실험 결과 다양한 요산 농도에 대해서 두 종류의 요산분해효소들의 활성이 차이가 없음을 확인하였다 (그림 2). 이 결과는 알부민의 결합 위치를 잘 정함으로써 요산분해효소의 활성 감소 없이 알부민 결합이 가능하다는 것이 증명하는 것이다.
  ㅇ 다음으로, 본 연구진은 변형되지 않은 요산분해효소와 알부민이 결합된 요산분해효소의 활성이 체 내에서 시간에 따른 변화를 측정해 보았다. 두 종류의 요산분해효소를 생쥐의 꼬리를 통해 정맥주사로 도입한 후에, 시간에 따른 혈액 내의 효소 활성을 측정해 보았다. 변형되지 않은 요산분해효소의 경우 체 내에서 반감기가 1.3시간이었고, 알부민이 결합된 요산분해효소의 반감기(half-life)는 8.8시간으로 대략 7배 정도 긴 것이 확인되었다 (그림 3). 이 결과는 알부민의 결합이 요산분해효소의 체 내에서 활성을 더 오래 지속시킨다는 것을 알려주는 것이었다. 
3. 기대효과
 ㅇ 이번 연구를 통해 인체에 무해한 알부민을 요산분해효소에 결합시킴으로써 향후 통풍과 같은 고요산혈증과 관련된 질병의 치료에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다. 또한, 개발된 기술은 요산분해효소에만 국한되는 기술이 아니라 다른 단백질 의약의 약효를 증대시키는 데 적용될 수 있어 건강복지의 문제를 해결하는 데 도움을 줄 것으로 기대된다.    

연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

알부민을 요산분해효소의 특정위치에 결합함으로써 결합에 따른 활성의 감소를 막을 수 있었고, 알부민의 결합은 요산분해효소의 체 내에서 활성이 오래 지속된다는 것을 밝힘

어디에 쓸 수 있나

개발된 효과 지속성 요산분해효소는 통풍과 같이 고요산혈증과 관련된 질병 치료에 쓸 수 있고, 향 후 다른 단백질 의약의 체 내 약효 지속을 위해 활용될 수 있음

실용화까지 필요한 시간은

기존의 의약품보다 약효가 향상된 의약품의 개발이라 실용화의 가능성은 높으나, 실용화를 위한 임상실험 등의 수행에 수년 이상의 시간이 걸릴 것으로 예상됨 

실용화를 위한 과제는

알부민의 결합된 요산분해효소도 성공가능성은 높지만, 신약으로 취급이 되어 임상실험을 거쳐야 실용활 할 수 있음.

연구를 시작한 계기는

단백질의 특정 부위에 다른 분자를 결합하는 기술을 보유하고 있었고, 단백질 의약 연구를 하던 중에 요산분해효소의 개발이 시급하다는 것을 알게 되어 연구를 시작하였음.


알부민을 요산분해효소의 특정 위치에 결합
(그림 1) 알부민을 요산분해효소의 특정 위치에 결합
알부민 단백질을 요산분해효소에 결합시키는 과정을 그린 그림. 요산분해효소의 활성부위를 피해서 클릭화학 반응성을 가지고 있는 아미노산을 도입했다. 알부민 단백질의 체 내 안정성을 감소시키지 않는 위치에 요산분해효소에 도입된 클릭화학 반응기와 결합가능한 반응기를 가지고 있는 링커를 결합했다. 최종적으로 클릭화학을 이용하여 알부민을 요산분해효소의 특정위치에 결합시켰다. 

알부민 단백질의 요산분해효소 결합 형태

요산분해효소 반응속도 비교

(그림 2) 요산분해효소 반응속도 비교
요소분해효소와 알부민이 결합된 요소분해효소의 요소 전환 반응속도를 요산의 농도를 바꾸어 가면서 측정하였다. 시험한 요산의 농도 범위에서는 두 종류의 요산분해효소의 반응속도의 차이가 없음을 확인하였다. 

혈액 속에 남아있는 요산분해효소의 활성의 시간에 따른 변화

(그림 3) 혈액 속에 남아있는 요산분해효소의 활성의 시간에 따른 변화
요산분해효소와 알부민이 결합된 요산분해효소를 생쥐 꼬리에 정맥주사로 투입한 후에 시간에 따른 혈액내의 효소 활성을 측정하였다. 알부민이 결합된 요산분해효소의 활성이 체 내에서 오래 유지되는 것이 확인되었다.

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