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모르핀 만드는 GM 효모 개발…자칫 집에서 헤로인 빚는 날 올지 몰라
생명과학 KISTI (2015-05-20 09:27)
생명공학은 바야흐로 모르핀 생산 공정을 맥주 빚듯이 간단하게 만들 기세다. 5월 18일 Nature Chemical Biology에 실린 논문에 의하면(참고 1), 과학자들은 유전공학 기술을 이용하여 효모 균주를 하나 만들었는데, 글쎄 이것이 단순당을 모르핀으로 전환하는 생화학 경로의 전반부를 내장하고 있다고 한다. 마치 양귀비가 아편을 생성하듯 말이다. 저자들의 예측에 의하면, 이 효모와 다른 신기술을 결합할 경우, 몇 년 후(어쩌면 몇 달 후)에 하나의 GM 효모를 이용하여 모르핀 생성의 전과정을 완료할 수 있을 것이라고 한다.

새로 개발된 GM 효모는 생물학자들에게 모르핀 생성 공정을 조작할 힘을 부여하는 것 외에도, 발효통을 좀 더 까다롭게 제어함으로써 보다 효과적이고 탐닉성이 적으며 저렴한 진통제를 개발할 수 있게 해 줄 것으로 보인다. 그러나 이것이 악용될 경우, 헤로인과 같은 불법 마약의 자가생산이 널리 확산되어, 마약의 접근성을 높일 수도 있다는 우려가 제기되고 있다. 이 같은 위험성을 인식하여, 이번 연구에 막후에서 관여한 합성생물학자들은 이미 GM 효모의 오용(誤用)을 방지하기 위한 협의에 들어갔다. "벌써부터 헤로인 운운하는 사람들이 있는데, 그건 매우 구체적인 문제일 뿐이다. GM 효모의 유무형적 가치는 엄청나며, 부정적인 측면을 압도하고도 남음이 있다. 단지 그걸 일일이 다 열거할 수 없을 뿐..."이라고 이번 연구를 지휘한 UC 버클리의 존 뒤버 박사(생명공학)는 말했다.

지난 10년 동안 많은 과학자들이 - 빵효모(Saccharomyces cerevisiae)를 비롯하여 실험실의 견인차인 대장균(E. coli)에 이르기까지 - 다양한 미생물을 이용하여 식물성 생약을 만드는데 몰두해 왔다. 일례로, 말라리아 치료제인 아르테미시닌(artemisinin)도 본래 개똥쑥(Artemisia annua)에서 추출하던 것을 이제는 효모를 이용하여 상업적으로 생산하고 있다. 양귀비는 생명공학자들의 집중표적이다. 왜냐하면 현재 모르핀과 마약성 진통제(예: 옥시코돈, 하이드로코돈)를 상업적으로 생산할 수 있는 원천으로는 양귀비(Papaver somniferum)가 유일하기 때문이다. 양귀비는 몇 개 나라에서 매우 엄격한 통제를 받으며 재배되고 있다. 그런 나라들의 경계선을 벗어난 곳, 이를테면 아프가니스탄에서는 양귀비가 불법적인 헤로인 거래를 뒷받침하기 위해 재배되고 있다. 만약에 산업시설에서 효모를 이용하여 아편을 생산한다면, 양귀비의 생산을 법률로 엄격하게 규제할 필요성은 사라지게 될 것이다.

그러나 아편의 합성경로는 매우 긴(자그마치 18단계) 데다가 생화학적으로 매우 복잡하다. 더구나 양귀비의 전유전체가 시퀀싱되지 않아, 아편 합성반응을 촉매하는 효소를 확인하기가 어려웠다. 그래서 생명공학자들은 다른 식물, 심지어 인간과 곤충에게서까지 (미생물의 유전체에 삽입하여 원하는 반응을 촉매할 수 있는) 효소를 찾아 왔다. 또한 이 효소를 코딩하는 유전자를 변형시켜 효율이 뛰어난 돌연변이를 선별함으로써, 효소를 좀 더 효과적으로 생성하는 기법도 개발했다. 그러나 지금까지 아편 합성의 전과정을 하나의 미생물 안에 내장시킨 과학자는 한 명도 없었다.

사탕무의 효소

뒤버가 이끄는 연구진은 기발한 발상을 통해 이번 연구를 계획보다 빨리 완수할 수 있었다. 연구진에게는 모르핀 생산공정의 첫 번째 반응을 촉매하는 효소가 필요했다. 그것은 효모를 이용하여 모르핀을 합성하는 단계를 가로막는 걸림돌 중 하나였다. 이 반응에서는 티로신(효모가 풍부하게 생성하는 천연 아미노산)이 L-DOPA로 전환되는데, 이 반응을 촉매하는 효소들은 대부분 L-DOPA를 한 번 더 처리하여 불필요한 부산물로 만들어버리는 것이 문제였다. 그래서 생각다 못한 연구진은 사탕무(Beta vulgaris)의 효소를 체계적으로 변형시켜 가면서 「티로신 → L-DOPA」 반응만을 촉매하는 변이체가 탄생하기를 기다렸다(http://www.nature.com/news/engineered-yeast-paves-way-for-home-brew-heroin-1.17566#path). 마침내 연구진은 몇 개의 효소들(토양 세균의 효소와, 연구진이 양귀비에서 발견한 효소 포함)을 더 첨가하여, 아편의 일관생산라인을 완성하는데 성공했다.

성과와 과제

뒤버가 이끄는 연구진 역시 일관생산공정이라는 목표를 달성하지는 못했지만, "적절한 유전자와 생화학기구만 있으면, 효모를 이용하여 포도당을 (S)-레티쿨린으로 전환시킬 수 있다"는 사실을 증명했다. (S)-레티쿨린은 양귀비가 모르핀을 생성하는 경로의 전반부를 마감하는 중간화합물(intermediate compound)이다. 3월 23일 PLoS ONE에 실린 유사한 논문(아편 합성의 후반경로를 다룬 논문; 참고 2), 그리고 하나의 박사학위 논문(아편 합성의 전반경로와 후반경로를 결합하는 세포기구를 찾아낸 논문; go.nature.com/kwgc8n)과 함께, 이번 논문은 `효모를 이용하여 아편을 합성한다`는 원대한 목표를 달성할 수 있는 토대를 구축한 것으로 보인다.

"앞으로도 연구할 것들이 얼마나 많은지를 과소평가하고 싶지는 않지만, 그 연구들이 얼마나 간단한지를 과소평가하고 싶지도 않다"고 뒤버는 말했다. 모든 생산공정을 하나의 효소에 내장하는 작업이 완료되더라도, 발효 과정을 최적화하려면 많은 노력이 필요할 것이다. 하지만 그런 작업이 완료되기만 한다면, 이론적으로 `GM 효모를 손에 넣은 사람은 누구나 일관공정을 통해 모르핀을 만들 수 있다`는 결론이 나온다. 쉽게 말해서, 하우스 맥주를 만드는 거나 모르핀을 만드는 거나 거기서 거기라는 이야기다.

이런 문제 때문에, 뒤버와 동료들은 이번 논문을 발표하기에 앞서서 생명공학 정책 전문가인 케네스 오여(MIT), 타니아 부벨라(캐나다 알버타 대학교)와 연구자료를 공유했다. 오여와 부벨라는 MIT의 정치학자인 채플 로슨과 함께 Nature에 기고한 논평에서(참고 3), "GM 미생물을 이용하여 만들 수 있는 화합물은 유용하기도 하지만 위험하기도 하므로, 그 위험과 이익의 평가방안을 시급히 마련해야 한다"고 주장했다. 그들은 의약/생물학적 안전성/보건의료/사법 당국과 과학자들을 향해 "연구를 위축시키지 않는 범위 내에서 위험을 최소화할 수 있는 대책을 강구하기 위해, 한데 모여 머리를 맞대고 의논하라"고 촉구했다. "법을 집행하는 관점에서 보더라도, 이번 연구결과가 남용될 경우 부정적 결과를 초래할 가능성이 크다. 수백만 명의 사람들이 마약 중독자가 될 수 있는 상황을 원하는 사람은 아무도 없을 것"이라고 로슨은 말했다. 로슨은 지난 18개월 동안 미 세관에 자문을 제공해 왔다.

전망

이번 연구의 시사점은 아편 생산에 머무르지 않는다. 과학자들은 `개별 식물들의 합성경로들을 모아 전혀 새로운 분자를 만들어낼 수 있다`는 가능성에 흥분하고 있다. "하나의 식물은 다양한 종류의 귀중한 중간생산물들을 만들어내며 생합성경로를 쉼없이 진행한다. 그러나 우리는 하나의 식물에 국한되는 진화(evolution)에 만족하지 않는다. 우리는 그것들을 다양한 방식으로 짜맞추어(mix and match) 새로운 분자들을 탄생시킬 수 있다"고 캐나다 콘코디아 대학교의 빈센트 마틴 교수(생물학)는 말했다. (마틴 교수는 효모를 이용한 아편 생성경로의 전반부와 후반부를 개발하는데 모두 기여한 인물이다.)

연구진의 생각도 마틴과 같다. "합성생물학의 진정한 가능성은 단지 기지(旣知)의 식물성 화합물을 만드는데 드는 비용과 시간을 단축하는 것이 아니라, 개별 식물들의 생합성경로를 조작하여 `자연계에 존재하는 않는 천연생성물(unnatural natural products)`을 만들어내는 것이다. 이것은 매우 가치있는 일로, `효모를 이용한 헤로인 생산`과 같은 망령 따위에 가려져서는 안 될 일"이라고 연구진은 말했다. "이번 연구는 분명 흥미롭고 중요한 시사점을 던지지만, 규제의 갭이 있다는 것이 문제다. 관계당국이 문제점을 직시하고 재빠르게 움직여, 과학자들이 연구를 완성하기 전에 적절한 대책을 마련하는 것이 관건이라고 할 수 있다"고 오여는 말했다.

※ 참고문헌:

1. DeLoache, W. C. et al. Nature Chem. Biol. http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.1816 (2015).
2.Fossati, E., Narcross, L., Ekins, A., Falgueyret, J. P. & Martin, V. J. J. PLoS ONE 10, e0124459 (2015).
3.Oye, K., Bubela, T. & Lawson, J. C. H. Nature 521, 281–283 (2015).


출처 : http://www.nature.com/news/engineered-yeast-paves-way-for-home-brew-heroin-1.17566
정보제공 : KISTI 미리안 글로벌동향브리핑
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