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항암제 부작용 최소화 길 열려...경북대 배재성 교수, 진희경 교수 주도
의학약학 미래창조과학부 (2015-05-11 11:15)

국내 연구진이 골수조혈줄기세포를 이용하여 대표적인 항암제 부작용인 골수손상을 억제하는 신경전달물질 뉴로펩타이드 Y (이하, ‘NPY’)*를 발견하였다. 이번 연구결과는 향후 심각한 항암제 부작용인 골수손상을 최소화하기 위한 약물 개발의 새로운 표적이 될 것으로 기대된다.
    * Neuropeptide Y (NPY) : 신경전달물질인 뉴로펩타이드 중 하나로서 중추신경 및 말초신경에서 풍부하게 분비되어 식욕중추를 조절하거나 다양한 물질 대사에 관여한다고 알려져 있음.
 ㅇ 경북대학교 배재성 교수와 진희경 교수가 주도한 이번 연구는 미래창조과학부의 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 이번 연구결과는 생명과학 분야 최고권위의 학술지인 엠보 저널 (The EMBO Journal)지에 4월 27일 발표되었다.
    * 논문명 : Neuropeptide Y regulates the hematopoietic stem cell microenvironment and prevents nerve injury in the bone marrow

항암치료요법 중 시스플라틴을 포함한 항암제를 이용한 화학약물치료법은 다양한 부작용을 야기하며, 그 중 골수 손상은 주요한 부작용 중 하나로 실제 항암제 치료를 받은 암환자에서는 급성골수손상이 나타난다.

이러한 항암제에 의한 골수손상은 골수 재생성에 관여하는 조혈줄기세포(Hematopoietic stem cell)*의 기능이 제대로 이루어지지 않아 만성적인 골수 손상으로 이어질 수 있으므로 암환자에게서 화학약물치료법을 지속할 수 없게 되는 한계점이 생긴다.
    * 조혈줄기세포: 골수 내에 존재하는 줄기세포로서 다양한 골수세포로 분화가 가능하여 골수 재생성을 유도할 수 있는 세포.

연구팀은 유전적으로 NPY를 발현하지 않는 생쥐의 골수는 정상생쥐의 골수보다 조혈줄기세포의 수가 적은 것을 발견해 연구를 진행하였고, 이러한 조혈줄기세포의 감소는 이러한 세포의 생존과 유지에 필수적인 골수내 신경세포와 내피세포가 사멸하였기 때문임을 밝혔다.  

그리고 NPY가 발현하지 않는 생쥐의 골수 내 신경세포 손상으로 인한 조혈줄기세포의 감소 등의 골수손상은 암환자에서 항암제 투여로 인한 부작용으로 나타나는 골수손상과 비슷한 사실을 확인하였다.

또한, NPY 결핍 생쥐와 항암제를 투여한 생쥐에 NPY를 주입하면 감소되었던 신경세포와 내피세포가 증가하고, 이것으로 인해 조혈줄기세포의 수도 증가되는 것을 확인하였다. 

이는 NPY가 대식세포*에 존재하는 Y1 수용체**와 반응하여 신경세포의 생존 및 증식에 관여하는 형질전환증식인자β(TGF-β)*** 의 분비를 증가시켜 나타나는 현상임을 밝혀냈다.
     * 대식세포(Macrophage): 체내의 모든 조직에 분포하는 세포로 이물이나 노폐세포 등을 포식하여 생체면역기능을 유지하는데 관여하는 세포.
     ** Y1 수용체 : NPY와 반응하는 Y 수용체 중 하나로 대식세포에 많이 발현하며 NPY와 반응할 경우 TGF-β의 분비를 증가시킨다고 알려져 있음.
     *** 형질전환증식인자β(Transforming growth factor beta, TGF-β) : 다양한 세포들에서 분비되어지는 단백질로서 형질전환증식인자β로 불리며 신경세포의 생존 및 증식을 유도한다고 알려져 있음.

이번 연구는 항암제에 의한 골수손상이 NPY와 대식세포의 Y1 수용체와의 반응으로 인해 완화될 수 있다는 치료기전을 밝힌 것으로 NPY가 항암제 부작용인 골수손상 예방 및 치료제로서 이용이 될 수 있다는 것을 제시하는 데에 의의가 있다.

배재성 교수는 “이번 연구는 항암제에 의한 골수조혈줄기세포의 손상을 억제 또는 완화 시키는 것이 항암제의 부작용인 급성 또는 만성골수손상을 줄일 수 있는 방법임을 제시함으로써 NPY에 의한 조혈줄기세포의 조절이 향후 임상 적용 가능한 항암제 부작용 억제제 개발을 위한 새로운 타겟 물질임을 제시하는 연구이다.”라고 연구 성과의 의미를 강조했다.


연 구 결 과  개 요

1. 연구 배경
  최근 전체 사망원인 중 암으로 사망하는 원인은 4명 중 1명꼴로 이는 계속 증가하는 추세이다. 이와 같이 사망원인의 대부분을 차지하는 암의 치료방법으로는 외과수술, 방사선 요법, 생물요법 및 화학요법 등이 있다. 이 중에서 화학요법으로 사용되는 항암제는 암세포의 세포 분열을 저해함으로써 세포에 대한 독성을 나타내어 암세포의 사멸을 유도한다. 이러한 항암제는 정상세포에도 치명적인 손상을 주어 골수손상, 조혈작용억제, 면역억제 등을 초래하므로 항암제에 의한 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 상승시키기 위한 항암제 부작용 억제제 개발이 절실하다. 현재까지 개발된 항암제는 암에 대한 특이적 선택성이 없어서 치료적 효과와 독성효과가 대부분 겹치는 특성을 보이고 있으므로, 항암제의 치료 효과를 상승시키기 위한 항암제 부작용 억제제에 대한 개발 측면에서 중요한 의의를 지닌다.

2. 연구 내용
  본 연구팀은 항암제 중 하나인 시스플라틴을 투여한 생쥐의 골수손상이 NPY의 주입에 의해 완화됨을 확인하였으며, 이는 NPY가 골수조혈줄기세포의 생존을 조절함으로써 나타나는 현상임을 규명하였다. 유전적으로 NPY가 결핍된 마우스는 골수 내에 조혈줄기세포의 수가 감소되어 있으며 이는 조혈줄기세포의 생존과 유지에 필수적인 골수내 신경세포와 내피세포의 사멸로 인한 것임을 확인하였다. 또한, NPY와 항암제를 병용 투여한 생쥐는 골수내 신경세포와 내피세포의 감소가 나타나지 않으며 조혈줄기세포의 감소도 보이지 않았다. 이로 인해 새로운 골수 이식을 하였을 때에도 골수형성이 잘 되어 생쥐의 생존율을 증가시켜 주었다. 반면에 대식세포에 NPY와 반응하는 Y1 수용체를 발현하지 않는 생쥐에서는 항암제에 의한 골수손상이 NPY를 병용 투여 하여도 완화되지 않는 것을 확인하였다. 이는 NPY와 Y1 수용체 반응으로 인해 대식세포에서 분비되는 TGF-β가 분비되지 않아 항암제로 인한 골수내 신경세포의 사멸을 막아주지 못하여 조혈줄기세포의 생존 또한 유지하지 못함으로써 나타나는 현상임을 확인하였다. 본 연구결과에서는 NPY와 Y1 수용체의 반응에 의해 분비된 TGF-β가 골수내 신경세포의 사멸을 방지하고 조혈줄기세포의 생존을 유지하여 항암제 부작용인 골수손상을 예방 할 수 있음을 입증하였다.

3. 기대효과
  본 연구는 NPY가 항암제의 대표적 부작용인 골수손상 예방 및 억제제로서 이용이 될 수 있는 새로운 인자임을 규명하였고, 이러한 NPY의 투여로 인한 골수조혈줄기세포의 조절이 항암제로 인한 골수손상을 완화시키는데 효과가 있음을 입증하였다. 뿐만 아니라 NPY는 인체에서 합성되는 펩타이드로써 그 안전성이 확보되어 있으므로 항암제와의 병용 투여로 항암의 효과는 유지하면서 부작용을 줄일 수 있기에 향후 임상 적용에 유리할 것으로 기대된다. 또한 화학약물치료요법에서 신장결손 등의 다른 부작용 완화에도 NPY가 관여할 수 있을 것이라 기대된다. 


연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

그 동안 심각한 항암제 부작용인 골수손상을 완화시킬 수 있는 치료 기전에 대해 규명하지 못하였으나, 본 연구결과에서는 항암제에 의한 골수손상이 NPY와 대식세포의 Y1 수용체와의 반응으로 인해 완화될 수 있다는 치료기전을 증명하였고, NPY에 의한 골수조혈줄기세포의 조절이 항암제에 의한 골수손상을 예방 및 치료할 수 있는 가능성을 제안하였다.

어디에 쓸 수 있나

NPY가 골수조혈줄기세포의 생존을 조절할 수 있기 때문에 골수손상이 야기되는 질환들의 치료제 개발을 위한 타겟 물질로서 활용이 가능하다.

실용화까지 필요한 시간은

NPY는 인체 내에서 합성되어지는 물질로서 그 안전성이 이미 확보된 상태이기 때문에 실용화를 위한 임상 적용에 유리할 것이므로 기존의 약물들이 실용화될 때까지 걸린 시간보다 적게 걸릴 것이라 생각된다.

실용화를 위한 과제는

항암제로 인한 또 다른 부작용에 있어서 NPY에 의한 완화 효과를 지속적으로 연구하고, 펩타이드를 이용한 약물개발 및 생체안전성 등을 추가적으로 검증하는 임상실험이 필요하다.

연구를 시작한 계기는

그동안 NPY가 섭식충주나 물질대사를 조절한다고 많이 알려져 왔지만 골수환경, 즉 조혈줄기세포에는 어떠한 영향을 주는지 알려져 있지 않았다. 실제로 유전적으로 NPY가 결핍된 생쥐의 골수에서 조혈줄기세포의 수가 감소되어 있는 것을 확인하고 연구를 시작하였다.

에피소드가 있다면

유전적으로 NPY가 결핍된 생쥐의 골수조혈줄기세포가 정상생쥐보다 감소되어 있는 것을 확인하였으나 어떠한 기전에 의한 것인지 알아내는 과정에서 시행착오가 있었다. 꾸준한 문헌 조사와 더불어 NPY가 신경전달물질이라는 점에 착안하여 NPY가 결핍되었을 경우 골수조혈줄기세포의 생존에 필수적인 골수내 신경세포의 사멸이 나타난다는 결과를 도출할 수 있었다.

꼭 이루고 싶은 목표는

향후 본 연구를 토대로 항암제의 효능을 상승시킬 수 있는 항암제 부작용 예방 및 치료제 개발에 기여하여 실제로 암환자에게 안전하게 적용될 수 있도록 실용화를 이루고 싶다.

신진연구자를 위한 한마디

본 연구의 결과가 나오기 까지 제1저자는 4년 이상의 시간이 소요되었다. 그만큼 어떠한 결과를 얻기까지 오랜 시간이 걸린다. 그러므로 빠른 결과를 통해 무엇인가를 빨리 얻고자 하는 생각보다 큰 목표를 가지고 조금씩 최선을 다해 준비하면서 미래를 꿈꾸는 연구자가 되길 바란다.

NPY에 의한 골수조혈줄기세포 조절을 통한 항암제 부작용 완화 모식도
그림 1. NPY에 의한 골수조혈줄기세포 조절을 통한 항암제 부작용 완화 모식도
  NPY 결핍 및 항암제를 투여한 골수 환경은 조혈줄기세포의 생존에 필수적인 세포인 골수내 신경섬유 및 내피세포의 사멸로 인해 조혈줄기세포의 생존이 감소하여 골수 재생성을 감소시킨다. 본 연구팀은 항암제 투여로 인한 이러한 골수손상이 NPY 주입으로 인해 대식세포에서 분비된 TGF-β가 신경세포들의 사멸을 보호하고 내피세포의 감소를 막아줌으로써 조혈줄기세포의 생존을 유지하여 골수손상을 완화시키는 것을 밝혀내었다. 이는 NPY가 항암제 부작용인 골수손상을 골수조혈줄기세포의 생존을 조절함으로써 완화시켜주는 것임을 확인하였다. 

 

 

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