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배아줄기세포의 전분화능을 조절하는 새로운 단백질 발견
생명과학 한국연구재단 (2015-04-22 09:28)

국내 연구진에 의해 배아줄기세포*의 전분화능**을 조절하는 새로운 단백질의 기능이 규명되어, 당뇨병, 척수손상이나 치매 등의 줄기세포 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
   * 배아줄기세포 : 배아의 발달 초기 단계에 하나의 개체로 성장할 수 있게 하는 분화 능력을 갖는 줄기세포
   ** 전분화능 : 신호나 자극에 따라서 어떠한 종류의 세포들로 분화할 수 있는 줄기세포의 능력

서울대학교 백성희 교수와 부경진 박사(제1저자), 국립암센터 대학원의 이호 교수, 기초과학연구원 황대희 교수, 포항공과대학교 빈진혁 박사과정(제1저자)이 주도한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구지원사업(리더연구자지원)과 기초과학연구원, 국립암센터의 지원을 받아 수행되었고, 본 연구 결과는 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 4월 10일(한국시각 4월 11일) 로 게재되었다.
   (논문명 : Pontin functions as an essential coactivator for Oct4-dependent LincRNA expression in mouse Embryonic Stem cells)

인간 등 모든 포유류 동물은 하나의 수정란이 분열하여 여러 가지 조직과 세포를 갖는 개체로 성장하게 되는데, 이는 수정란 내 배아줄기세포의 전분화능에 기인한다. 따라서 해당 세포의 전분화능을 조절할 수 있다면 신경 세포, 피부 세포 등 다양한 세포조직을 만들고 변화시킬 수 있어 생명공학의 새로운 흐름을 가져올 수 있으나, 현재까지는 전분화능에 대한 원리를 명확히 규명하지 못하였다.

본 연구팀은 일반적인 유전자 조절인자로만 알려져 있던 폰틴(Pontin)*이 배아줄기세포의 전분화능 유지에 필수적인 유전자들의 발현을 조절한다는 것을 밝혀냄으로써, 줄기세포 연구의 새로운 지평을 열었다.
   * 폰틴(Pontin) : 폰틴은 크로마틴 리모델링 인자로서 유전자의 전사과정에서 전사조절인자의 공활성인자로서 작용

연구팀은 배아줄기세포에서 폰틴의 역할을 규명하기 위해 해당 폰틴 유전자를 조건부로 없앨 수 있는 이른바 ‘폰틴 조건부 결핍 배아줄기세포’를 제작하였다. 실험 결과, 폰틴이 발현되지 않는 배아줄기세포에서는 전분화적 특성이 사라진 채 분화가 진행되는 것을 관찰하여, 폰틴이 배아줄기세포의 전분화능을 유지하는 유전자들을 유지시킴과 동시에 분화를 촉진하는 유전자들의 발현을 억제하는 핵심적인 역할을 수행하는 것을 밝혀냈다.

또한, 연구팀은 폰틴이 분화된 세포를 다시 역분화시켜 전분화능을 갖는 유도만능 줄기세포(induced pluripotent stem cells, iPS)가 만들어지는 과정에도 영향을 미친다는 사실을 확인하였다.

백성희 서울대 교수는 “배아줄기세포의 전분해능을 조절할 수 있는 폰틴 단백질을 새롭게 규명하였다는 데에 의의가 있으며, 동 성과는 줄기세포를 이용한 재생의학 연구의 새로운 단초를 제시할 것”이라고 전했다.


연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

폰틴은 크로마틴 리모델링 인자로서 유전자의 전사과정에서 전사조절인자의 공활성인자로서 작용한다. 폰틴은 생체내 다양한 생리적 과정을 조절한다고 알려져 있으며, 주로 암화 및 암 전이를 촉진하는 역할을 한다고 보고되어 왔다. 특히, 폰틴은 안드로젠 수용체와 결합하여 전립선암의 진행을 촉진하는 것으로 보고되었다.

그러나 마우스 모델을 이용해서 폰틴의 생리적 역할이나 배아의 발달 단계에서의 기능을 규명한 연구는 아직까지 이루어지지 않았다. 본 연구에서는 폰틴 단백질의 발현이 배아 발달단계 중 배아줄기세포에서의 높은데 폰틴이 배아줄기세포의 분화능을 유지하는 필수적인 기능을 수행함을 폰틴 유전자 결손 마우스 모델 및 배아줄기세포를 제작하여 규명하였다.

 2. 연구내용

폰틴은 배아의 초기발달 단계에서 존재하는 배아줄기세포에서의 발현이 높으며, 발달 단계가 진행하여 세포가 분화될수록 그 발현이 줄어드는 것을 규명하였다. 배아줄기세포에서 폰틴의 기능을 연구하기 위해 조건부로 폰틴의 유전자를 없앨 수 있는 유전자 조작 배아줄기세포 (폰틴 유전자 조건부결핍 배아줄기세포)를 제작하였다.

흥미롭게도 배아줄기세포에서 폰틴의 발현을 없애면, 전분화능을 잃고 다른 세포로 분화되는 것을 확인하였다. 배아줄기세포에서 발현된 폰틴은 전분화능을 조절하는 주요 전사인자인 Oct4와의 결합을 통해 공활성인자로서 배아줄기세포의 유지에 필수적인 유전자들의 발현을 증가시킨다는 것을 제작한 줄기세포를 통해서 규명하였다.

이러한 배아줄기세포에서의 역할뿐 아니라, 분화된 세포로부터 유도성 만능줄기세포 (induced pluripotent stem cell)로 역분화 시킬 때에도 폰틴의 발현이 중요함을 밝혔다. 최근 생명 공학기술로써 분화된 세포를 다시 역분화시켜 전분화능을 갖는 유도성 만능 줄기세포를 만들어내는 것이 가능한데, 폰틴의 발현을 억제하면 이러한 줄기세포를 만들어내는 것이 불가능함을 확인하였다.

어떻게 폰틴이 줄기세포에서 전분화능을 유지할 수 있도록 하는가에 대한 구체적인 작동 기작도 규명하였다. 배아줄기세포에서 폰틴은 긴 비암호화 RNA5) (long intergenic non-coding RNA)의 전사를 활성화시키는 기능을 수행한다는 것을 밝혔는데, 이렇게 발현한 긴 비암호화 RNA가 직접 세포 분화에 관련된 유전자들의 발현을 억제함으로써 전분화능 유지를 가능하게 함을 규명하였다. 

 3. 기대효과

 배아줄기세포의 전분화능 유지와 유도성 만능줄기세포 형성에 폰틴의 발현이 중요하다는 것을 이용하여 재생의학 치료제의 개발에 있어서 새로운 단초가 되고 지식 기반을 제공할 것으로 기대된다.

연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

폰틴 단백질의 발현이 배아줄기세포 분화능 유지에 중요함을 유전자 조작 배아줄기세포를 제작해서 생체내 기능을 밝히고 그 기작을 확인함.

어디에 쓸 수 있나

원하는 조직의 세포로 분화시킬 수 있는 재생의학 연구의 단초를 제시하면서 현재 특허 출원을 준비 중임.

실용화까지 필요한 시간은

후속 연구가 순조롭게 진행된다면 기대해볼 수 있음.

실용화를 위한 과제는

특정 조직 세포로의 분화를 제어할 수 있는 신기술에 대한 연구가 필요함.

연구를 시작한 계기는

폰틴 유전자 결손 마우스가 배아발달단계에서 죽는 것을 확인하였는데, 이때, 배아줄기세포 형성과 유지에 문제가 있음을 관찰한 것이 연구를 시작한 계기였음.

에피소드가 있다면

마우스 배아를 이용한 실험이 흥미로우면서도 생명 존중 측면에서 마우스에게 미안한 마음이 들어서 동물 위령제를 지낼 예정임.

꼭 이루고 싶은 목표는

폰틴이 없는 배아줄기세포를 이용해서 특정 조직의 세포로 분화를 제어할 수 있는 신기술에 대해 연구해보고 싶은 목표가 있음.

신진연구자를 위한 한마디

작은 호기심이나 관심을 대수롭지않게 지나치지 말고, 자신이 수행하고 있는 연구와 접목시키는 노력을 하시기 바랍니다.

배아줄기세포에서의 폰틴의 역할
그림. 배아줄기세포에서의 폰틴의 역할

폰틴의 발현이 배아줄기세포의 전분화능 유지에 중요함을 확인함. 폰틴은 공활성인자로서 배아줄기세포의 유지에 중요하게 작용하는 전사인자인 Oct4와 결합하여 그 표적유전자들의 발현을 조절한다. 특히, 이 표적유전자들 중, 배아줄기세포의 분화를 억제하는 역할을 하는 ‘긴 비암호화 RNA (long intergenic non-coding RNA – lincRNA)’의 발현조절에 폰틴이 중요함을 밝혀냈다.

 

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