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난치성 유방암 표적 유전자 발견...한양대학교 의과대학 공구 교수 연구팀
의학약학 미래창조과학부 (2015-04-01)

국내 연구진이 난치성 유방암인 삼중음성 유방암*의 발생 및 항 여성 호르몬 치료** 내성에 관여하는 새로운 암 유전자를 발견하였다. 
     *삼중음성 유방암: 유방암 환자 중에서 여성 호르몬(에스트로겐, 프로게스테론) 수용체와 HER2 단백질(유방암의 가장 중요한 분자표적)이 없고, 기존의 유방암 표적 치료에 내성을 갖는 난치성 유방암의 일종
     **항 여성호르몬 치료: 유방암(70%)가 지나치게 활성화된 호르몬에 의한 유방암이므로,호르몬 활성을 억제하여 유방암 발병 및 재발을 막는 대표적 치료법

한양대학교 의과대학 공구 교수 연구팀이 주도한 이번 연구는 미래창조과학부의 바이오의료기술개발사업, 일반연구자지원사업의 지원으로 이뤄졌고, 연구결과는 의생명과학 분야 세계 최고 학술지인‘저널 오브 클리니컬 인베스티게이션’(Journal of Clinical Investigation)에 3월 30일 온라인 게재되었다.
    *(논문제목) MEL-18 loss mediates estrogen receptor-α downregulation and hormone independence
    *(제1저자) 이정연 박사(한양대학교 바이오생명의약연구소 연구조교수)
    *(교신저자) 공구 교수(한양대학교 의과대학)                       

대부분의 유방암은 항호르몬 치료를 통해 비교적 쉽게 치료가 가능하지만, 이들의 20-30%는 치료에 대한 내성이 발생한다. 또한 전체 유방암의 15-20%를 차지하는 삼중음성유방암은 항호르몬 요법 등 기존의 유방암 치료법에 내성을 나타내고 암의 재발 및 전이가 빈번하여 치료 후 결과가 좋지 않다. 이러한 난치성 유방암의 발생 및 치료 내성 기전은 정확한 기전 및 치료제 등이 잘 알려져 있지 않다. 

공구 교수 연구팀은 유방암 발생 중 멜에이틴(이하, ‘MEL-18’*) 유전자의 소실이 여성 호르몬 수용체를 감소시켜 삼중음성 유방암을 유발하고, 항호르몬 치료에 대한 내성의 주요 원인임을 새롭게 밝혔다. 기전으로, MEL-18 유전자가 에스트로겐 수용체 전사인자**들의 단백질 수모화***를 통해 에스트로겐 수용체 유전자의 발현 및 활성을 조절하는 기능을 하기 때문임을 증명하였다.
     * MEL-18: 후성유전(DNA 변화없이 유전자 발현 조절)의 주요 조절인자인 Polycomb  그룹 단백질의 일종.
     ** 에스트로겐 수용체 전사인자(transcription factor): 에스트로겐 수용체 유전자의 발현  을 활성화하기 위해 유전자 프로모터에 결합하는 조절인자들. 
    *** 수모화: 대상 단백질에 결합하는 수모(sumo)단백질로 인해 대상 단백질의 기능이 변하는 현상
  
또한 연구팀은 대부분의 삼중음성 유방암 환자들이 MEL-18 유전자가 소실되어 있고, 이는 유방암 환자의 예후 및 치료에 주된 유전자임을 확인하였다. 

MEL-18을 발현하는 유방암 환자들의 10년 간 생존율은 98%에 가깝고 치료 후 3년 이내 암 재발 확률도 5% 이내로 매우 낮은 양상을 보이는 반면, MEL-18 유전자가 소실된 환자는 항호르몬 치료에도 불구하고 10년 간 생존율이 60%에 불과하였고, 재발률이 30%에 도달하였다.

더 나가 연구진은 동물실험에서 삼중음성 유방암에 MEL-18 유전자를 증가시키면 항호르몬 약제 타목시펜(tamoxifen)에 대해 항암 효과(대조군 대비 56% 종양 감소)를 나타냄을 증명하였다. 이는 MEL-18 유전자를 통한 삼중음성 유방암의 치료 가능성을 보여 주었다.
  
공구 교수는 “이번 연구결과를 바탕으로 앞으로 난치성인 유방암인 삼중 음성 유방암 및 항호르몬 치료 내성에 대한 진단 및 표적 치료에 MEL-18 유전자가 표적 유전자로 유용하게 활용될 수 있을 것”이라고 전망했다. 현재, MEL-18 유전자의 유방암 진단 및 치료기술에 관해 특허출원을 한 상태이다.


연 구 결 과 개 요

MEL-18 loss mediates estrogen receptor downregulation and hormone independence

이정연, 원희영, 박지혜, 김혜연, 최희주, 신동희, 강주희, 우종규, 오승현, 손태권, 최진우, 김세환, 김형용, 이기종, 장기석, 오영하, 공 구
(Journal of Clinical Investigation, in press)

여성 호르몬에 의존적으로 발병하는 대부분의 유방암은 항호르몬 요법을 통해 치료가 가능한 반면, 삼중음성 유방암 등 항호르몬 치료에 내성을 나타내는 난치성 유방암의 경우 예후가 몹시 불량하며 뚜렷한 발병 기전 및 치료법 등이 잘 알려져 있지 않다. Polycomb 단백질 MEL-18은 유방암에서 암 억제 인자로 제시되었으나, 유방암의 호르몬 조절에 미치는 영향에 대해서 밝혀지지 않았다.      

본 연구에서 MEL-18 유전자의 소실이 호르몬 수용체들의 발현 조절을 통해 호르몬 비의존성 유방암을 유발함을 증명하였다. 다양한 유방암 환자 샘플을 분석한 결과, 대부분의 삼중음성 유방암 환자들은 낮은 MEL-18 유전자 발현을 가졌으며 MEL-18 발현이 적은 호르몬 의존성 유방암 환자들 또한 항호르몬 치료에 대해 내성을 나타냈다. 이는 MEL-18 유전자 소실이 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER)를 비롯한 호르몬 의존성 유방암 마커들의 발현을 감소시키기 때문이었으며, 실제로 마우스를 이용한 동물 실험에서 삼중음성 유방암에 MEL-18 유전자를 도입 시 에스트로겐 수용체가 활성화되어 항호르몬제의 항암효과를 증대시켰다. MEL-18은 에스트로겐 수용체 전사인자인 p53과 SP1 단백질 수모화를 억제함으로써 에스트로겐 수용체의 발현을 증가시켰으며, 이는 MEL-18이 수모화 저해 효소인 SENP1 단백질의 기능을 향상시키기 때문이었다. 

따라서 본 연구는 MEL-18이 단백질 수모화를 통해 호르몬 수용체 발현 및 활성을 조절하여 호르몬 내성 유방암 및 삼중음성 유방암을 유발하는 기전을 명확히 밝혔으며, 아울러 MEL-18을 이용한 유방암의 항호르몬 치료 내성에 대한 분자 진단 및 표적 치료 가능성을 제시한다.

연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

난치성 유방암인 삼중 음성 유방암의 발생 및 항 여성 호르몬 치료 내성에 관여하는 새로운 치료 및 진단 표적 암 유전자를 세계 최초로 발견하였음.

어디에 쓸 수 있나

유방암 환자중에, 난치성인 삼중음성 유방암 환자 및 항호르몬 치료 내성인 환자을 구별하는 진단에 사용하여, 예후 및 치료 지침을 줄 수 있으며,  향후 표적 치료에 사용 가능함

실용화까지 필요한 시간은

삼중음성 유방암 및 항호르몬 치료 내성에 대한 예후 및치료 지침을 위한 진단은 바로 적용 가능할 것으로 예상되며, 표적 치료에 대한 신약 계발을 향후 임상 시험 등의 입증이 필요. 현재 MEL-18 유전자의 유방암 진단 및 치료 기술에 관해 특허출원을 하였음.

실용화를 위한 과제는

삼중음성 유방암 및 호르몬 내성 유방암에 대한 보다 구체적인 표적치료제 개발을 위해 MEL-18 유전자 발현을 효과적으로 높일 수 있는 약물 개발이 시급함.

연구를 시작한 계기는

대규모의 유방암 유전체 분석(1000여개)에서 MEL-18 유전자의 소실을 확인되어, 유방암에서 MEL-18의 소실이 갖는 의미를 확인하고자 연구를 시작하였음.

에피소드가 있다면

3년 전 논문의 초안을 첫 투고한 이후, 수많은 실패 및 반복 시도를 통해 많은 교정 과정을 거침으로서 지금의 큰 논문이 완성되었다.

꼭 이루고 싶은 목표는

난치성 유방암의 표적치료제 개발에 성공함으로서 난치성 유방암 치료의 길을 열고 싶음.

신진연구자를 위한 한마디

여러 주제를 다방면으로 다루는 것도 좋겠지만, 한 연구 주제에 대해 인내와 끈기를 가지고 깊이 파고드는 자세가 필요할 것으로 생각된다.

MEL-18 유전자 소실에 따른 난치성 삼중음성유방암 및 항호르몬 내성 유발 기전
<그림1> MEL-18 유전자 소실에 따른 난치성 삼중음성유방암 및 항호르몬 내성 유발 기전
유방암에서 MEL-18 유전자의 소실은 에스트로겐 수용체(Estrogen receptor, ER)의 전사인자 단백질 수모화를 통해서, 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체(PR)의 발현 및 활성을 감소시켜 삼중음성 유방암(에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER-2 유전자 음성)을 유발한다. 이는 항호르몬 치료 등 기존의 유방암 환자의 항암 치료에 내성을 가져오고, 암의 재발 및 전이를 증가시켜 환자들의 예후에 나쁜 영향을 준다.

유방암 타입 별 MEL-18 유전자 발현 양상

<그림2> 유방암 타입 별 MEL-18 유전자 발현 양상
MEL-18 유전자 발현 양상을 분석한 결과, 삼중음성 유방암 환자의 약 85%에서 MEL-18 유전자의 발현이 감소됐다.

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