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크리스퍼 유전자가위 정확성 높였다...유전질환 및 항암 세포치료제 개발에 활용 기대
생명과학 미래창조과학부 (2015-02-10)

미래창조과학부(장관 최양희) 소속 기초과학연구원(IBS, 원장 김두철)의 유전체교정연구단(단장 김진수)은 서울대 의대(김종일 교수), ㈜툴젠(연구소장 김석중 박사)과의 공동연구를 통해 유전체 교정 도구의 하나인 크리스퍼 유전자가위가 인간세포 내에서 정확히 표적 유전자에만 작용할 수 있음을 입증하였다.
    * 크리스퍼(CRISPR) 유전자가위: 인간 및 동식물 세포에서 특정 유전자의 염기서열 DNA를 절단하여 유전체 교정을 가능하게 하는 인공 제한효소. Cas9이라는 단백질과 가이드 RNA로 구성됨

연구진은 크리스퍼 유전자가위가 인체에서 정확히 작동하는지 여부를 자체 개발한 분석법(다이지놈 시퀀싱)을 활용하여 확인했다.

또한 크리스퍼 유전자가위를 구성하는 가이드 RNA의 말단에 구아닌 염기를 추가함으로서 유전자가위의 정확성을 높였다. 이로써 보다 정교한 유전체 교정이 가능해졌으며, 유전질환 치료 및 항암 세포치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

크리스퍼 유전자가위는 줄기세포 및 체세포에서 유전병의 원인이 되는 돌연변이를 교정하거나 항암 세포치료제를 개발하는 도구가 될 것으로 큰 기대를 모으고 있다. 그러나 그동안 크리스퍼 유전자가위 활용시 원하는 유전자를 정확히 제거할 수 있는지를 측정할 방법이 없어 안전성에 대한 문제가 제기되어 왔다. 이는 크리스퍼 유전자가위가 표적 유전자의 염기서열과 유사한 비표적 염기서열에도 변이를 일으킬 가능성이 있다는 것을 의미한다.

연구진은 인간의 DNA를 크리스퍼 유전자가위로 처리한 후 유전체 시퀀싱을 통해 크리스퍼 유전자가위에 의해 잘리는 표적 염기서열과 비표적 염기서열을 찾는 방법을 개발했다. 또한 크리스퍼 유전자가위를 구성하는 가이드 RNA의 말단에 구아닌 염기를 추가함으로서 인간 유전체에서 단 한군데에만 작용하는 정교한 유전자가위를 만드는데 성공했다.

이번 연구 결과는 생명과학 및 화학 분야 세계 최고권위의 저널인 네이처 메소드(Nature Methods, IF 25.953)誌에 2월 10일(영국 현지시각 2.9. 16시) 발표되었다.  이 기술은 지난 1월 네이처 메소드誌가 선정한 ‘2015년 기대되는 중요 실험기법(2015 Methods to Watch)’ 8개 중 하나로 소개되어 주목을 끌었다.

    *(논문제목) 다이지놈 시퀀싱: 인간 유전체에 존재하는 크리스퍼 유전자가위의 비표적 염기서열 분석 방법(Digenome seq: Genome-wide profiling of CRISPR-Cas9 off-target effects in human cells
    *(제1저자) 김대식 IBS 유전체교정 연구단 연수연구원(서울대 화학부 박사과정)
    *(공동 제1저자) 배상수 IBS 유전체교정 연구단 연구위원(서울대 화학부 박사연구원)
    *(교신저자) 김진수 IBS 유전체교정 연구단장(서울대 화학부 교수)

김진수 IBS 유전체교정연구단장은“만약 크리스퍼 유전자가위가 의도하지 않은 DNA 염기서열을 자르게 되면 원하지 않는 돌연변이를 유발할 수 있다”고 밝히며 “크리스퍼 유전자가위의 안전성을 확인할 수 있어 유전자치료제, 세포치료제 개발에 큰 진전이 있을 것”이라며 이번 연구 성과의 의미를 강조했다.


연 구 결 과 개 요


Digenome-seq: Genome-wide Profiling of CRISPR-Cas9 Off-target Effects in Human Cells

Daesik Kim, SangsuBae, Jeongbin Park, Eunji Kim, Seokjoong Kim, Hye Ryeong Yu, Jinha Hwang, Jong-Il Kim, and Jin-Soo Kim
(Nature methods)


RNA 유전자가위는 인간 세포를 비롯한 다양한 동식물의 유전체 교정에 사용되어 왔지만, 인간 DNA 전체에 대한 정확성을 측정할 수 있는 방법이 없었다. 연구팀은 인간 DNA를 크리스퍼 유전자 가위로 처리한 후 전유전체 시퀀싱을 통해 타깃 염기서열과 오프타깃 염기서열을 찾는 방법을 개발하였다. 이를 통해 크리스퍼 유전자가위의 오프타깃을 예측할 수 있는 Digenome-seq 방법을 개발하였다.

또한, 크리스퍼 유전자가위를 구성하는 가이드 RNA의 말단에 구아닌 염기를 추가함으로서 인간 유전체에서 단 한군데에만 작용하는 정교한 유전자가위를 만드는데 성공하였다. 이 실험결과를 통해 크리스퍼 유전자가위가 기존에 알려진 것과는 달리 매우 정교하다는 사실을 보고하였다.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

크리스퍼 유전자가위의 표적 염기서열과 오작동으로 생기는 비표적 염기서열을 인간 DNA 전체에서 측정할 수 있는 Digenome-seq 방법을 개발하였으며, 이를 이용해 유전자가위를 구성하는 가이드 RNA의 말단에 구아닌 염기를 추가함으로써 더욱 정교한 크리스퍼 유전자가위를 만드는데 성공하였다.

어디에 쓸 수 있나

오작동 가능성이 거의 없는 유전자가위 개발을 통해 향후 유전질환 치료 및 항암 세포치료제 개발에 활용 가능하다.

실용화까지 필요한 시간은

크리스퍼 유전자가위의 정확성을 측정하는 Digenome-seq 방법은 누구나 바로 사용 가능하다. 이를 이용한 유전자치료제 개발에는 막대한 비용과 5-10년의 연구개발 기간이 필요하다.

실용화를 위한 과제는

크리스퍼 유전자가위는 2013년 3월 국내 생명공학회사 ㈜툴젠에 의해 세계 최초로 사업화 되어 전 세계 실험실에서 널리 사용되고 있다. 다만 이를 이용한 치료제 개발에는 오랜 시간이 필요하다.

연구를 시작한 계기는

지난해에 여러 연구진들이 Nature Biotechnology 등 학술지에 크리스퍼 유전자가위가 오작동을 일으킨다고 보고 하였다. 이를 규명하는 것이 유전체 교정 분야의 가장 중요한 과제로 떠올라 연구에 착수하게 되었다.

에피소드가 있다면

유전체 시퀀싱을 하기 전에 크리스퍼 유전자가위로 DNA를 자르면 어떤 결과가 나올까하는 호기심에서 시작하여 좋은 결과를 얻을 수 있었다.

꼭 이루고 싶은 목표는

크리스퍼 유전자가위를 이용한 유전체 교정은 의생명과학자들이 예전에 하고 싶었지만 못했던 많은 연구들을 실현가능하게 해주고 있다. 앞으로 인간의 유전질환 및 암 치료에 이 기술이 널리 활용되도록 기여하고 싶다.

신진연구자를 위한 한마디

생명체는 보물섬이다. 제한효소, RNAi, PCR, 항체, 그리고 크리스퍼 유전자가위 등. 이를 하나 발견할 때마다 새로운 분야가 열리면서 세상이 바뀌고 수많은 일자리와 막대한 부가가치가 발생한다. 보물섬에 가야 보물을 찾을 수 있지 않겠나?


인간 DNA를 크리스퍼 유전자가위로 처리한 후 유전체 시퀀싱을 통해 크리스퍼 유전자가위에 의해 잘리는 타깃 염기서열과 오프타깃 염기서열을 찾는 컴퓨터 프로그램을 개발하였다.

 

 


 

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