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[바이오토픽] 암 줄기세포를 둘러싼 도박
생명과학 양병찬 (2015-01-19)

“연구자들은 논란 많은 「암 줄기세포 이론」을 증명하고 새로운 치료법을 개발하기 위해, 일련의 임상시험에 올인하고 있다.”


http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_stem_cell


MIT의 로버트 와인버그 박사는 세계에서 가장 유명한 암생물학자 중 한 명인데, 이는 '종양 발생의 근저에 깔려 있는 유전자'를 찾아내기 위한 선구적 연구에 힘입은 바 크다. 그는 지금껏 갖가지 암 치료법들이 나타났다 사라지는 것을 두 눈으로 똑똑히 봐 왔다. "나는 지난 40년간 이 분야에서 산전수전 다 겪은 사람이다. 내가 연구한 것들 중 상당수는 임상시험에서 별로 효과가 없는 것으로 밝혀졌다"라고 그는 말한다. 그러나 올해 일흔두 살의 와인버그는 다시 한 번 희망의 불을 지피고 있다. "내 평생에 암 환자의 치료에 실제로 도움이 될 수 있는 신약개발에 뛰어든 것은 이번이 처음이다"라고 그는 말한다.

이제 와인버그는 일생일대의 도박에 나섰다. 판돈은 자신의 명예와 2억 달러의 금액인데, 이 돈은 투자자들이 그를 믿고 베라스템(Verastem Inc.)에 몰아준 것이다. 베라스템은 와인버그가 자신이 제창한 「암 줄기세포 이론(cancer stem cell theory)」이라는 '대담한 이론'을 증명하기 위해 공동으로 설립한 바이오업체다. 와인버그와 동료들에 의하면, "종양에는 소수의 특이한 세포(암 줄기세포)가 포함되어 있는데, 이 세포는 (정상적인 조직을 생성하는) 줄기세포와 유사한 특징을 갖고 있다"고 한다. 「암 줄기세포 이론」은 큰 논란을 불러일으킴으로써 암 연구자들을 분열시켰다. 암 줄기세포는 ‘암 종자(cancer seeds)’라고도 하는데, 화학치료에 저항할 뿐만 아니라 치료 후 몇 개월 만에 부활하기도 하여, (많은 암 환자들이 경험하는) 재발의 주범으로 지목되고 있다. 「암 줄기세포 이론」은 한걸음 더 나아가 "암 줄기세포만을 특이적으로 겨냥할 경우, 암을 제어할 수 있다"고 주장한다.

매사추세츠주 니덤(Needham)에 있는 베라스템은 「암 줄기세포 이론」의 타당성을 검증하기 위해 일련의 임상시험을 준비하고 있는 업체들 중 하나다. 이 임상시험들이 암 치료법을 크게 바꿀 가능성이 있는 것은 사실이지만, 재무위험(financial risk)이 상당히 크다는 것도 문제다. 이 분야를 선도하는 또 하나의 업체인 온코메드 파마슈티컬스(OncoMed Pharmaceuticals Inc)의 경우, 임상시험에 성공할 경우 거대제약사들로부터 50억 달러의 신규투자를 유치할 수 있다고 한다. 그러나 와인버그를 비롯한 이 분야의 관계자들도 인정하는 바와 같이, 이 임상시험들로부터 확정적인 결론을 이끌어내기는 어려울 것으로 보인다. 임상시험의 대상이 되고 있는 약물들은 - 전통적인 화학치료제와는 달리 - 종양을 신속히 위축시키지 않는데, 그 이유는 암 줄기세포, 즉 종양을 파종(播種)하고 재공급하는 극소수의 세포들만을 겨냥하기 때문이다. 따라서 문제의 약물들이 의도된 효과를 발휘하는지를 직접적으로 판정하기는 어려울 것으로 보인다. 사실 고형암의 경우, 암 줄기세포의 수를 간단명료하고 엄밀하게 측정하는 방법은 현재 존재하지 않는다.

임상시험을 둘러싼 또 하나의 문제점은 '근본적인 회의론'이다. 많은 연구자들은 아직까지 암 줄기세포를 다른 종양세포와 구별할 수 있는 독특한 세포형태로 인정하지 않고 있다. 심지어 일각에서는 "「암 줄기세포 이론」의 전제가 과장되었거나, 최소한 과도하게 단순화되었다"고 주장한다. 결국 논란의 상당부분을 해결하는 방법은 임상시험에 성공하는 것밖에 없는 것 같다. "임상시험에 성공하여 모든 의구심을 날려버리는 것은 암 줄기세포 요법을 개발하는 사람들 모두의 책임이다"라고 미시건 대학교의 맥스 위차 교수(온코메드 파마슈티컬스의 공동창업자 중 한 명이기도 함)는 말했다.

1. 암 줄기세포 모델

암 줄기세포 모델은 1990년대 중반, 토론토 대학교의 존 딕(줄기세포 생물학)이 백혈병 환자의 혈액 속에서 희귀한 세포를 분리해 내면서 등장했다. 일반적으로 백혈병 환자의 혈액 속에는 비정상적인 백혈구 세포들이 가득하지만, 그중에서 마우스에게 주입했을 때 새로 백혈병을 유발할 수 있는 것은 극소수에 불과한 것으로 밝혀졌다. 문제의 세포들은 정상적인 성체줄기세포(성숙한 혈구세포로 분화할 수 있는 세포)의 잘못된 버전인 것처럼 보였다. 문제의 세포들은 정상적인 줄기세포와 마찬가지로 독특한 표면단백질을 발현하고 자기재생 능력을 보유하고 있어서, 일반적인 암세포와 암 줄기세포를 모두 생성할 수 있었다.

뒤이어 다른 연구자들도 고형암(유방암, 결장암, 뇌암, 췌장암)에서 암 줄기세포로 보이는 세포들을 발견했다고 잇달아 보고했다. 딕을 비롯한 연구자들은 "대부분의 고형암에는 1~3%의 암 줄기세포가 포함되어 있으며, 이것들은 화학치료와 방사선치료를 회피한다"고 주장했다. 암 줄기세포가 화학치료와 방사선치료를 회피하는 이유에 대해서는, “대부분의 항암제들은 신속하게 분열하는 세포들만을 선택적으로 살해하는데, 암 줄기세포는 다른 악성세포들보다 느리게 분열하기 때문”이라고 설명했다. "암 줄기세포는 항암치료가 계속되는 동안 납작 엎드려 있다가, 암 치료가 끝난 후 본래의 종양을 재생하거나 다른 기관에 암을 전이시킨다"는 것이 그들의 생각이었다(Science, 24 August 2007, p. 1029).

그러나 암 줄기세포를 연구하는 데는 문제가 있다. 과학자들은 특정 표면단백질(줄기세포의 표지)을 보유한 세포들을 분리해 냄으로써 고형암의 암 줄기세포를 골라내는 것이 보통이다. 그러나 종양을 생성하는 세포들이 모두 이런 표지를 보유하고 있는 것은 아니며, (종양의 대부분을 차지하는) 다른 세포들도 그런 표지를 간혹 보유하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. "표지에 의존하여 암 줄기세포를 연구할 경우 자칫 웃음거리가 될 수 있다"라고 존스홉킨스 의과대학의 윌리엄 마츠이 교수(종양학)는 말한다.

그럼에도 불구하고 암 줄기세포에 대한 관심은 좀처럼 수그러들지 않았다. 2000년대 후반 미 국립암연구소와 주요 제약사들은 소규모 임상시험을 통해 암 줄기세포의 활성경로를 겨냥하는 약물의 안전성과 효능을 테스트했다. 약물들이 겨냥한 것은 소닉헤지호그(Sonic hedgehog)라는 유전자와 노치(Notch) 계열에 속하는 유전자가 통제하는 경로였다(이 유전자들은 배아발생에 관여하는 것으로 가장 잘 알려져 있다). 그러나 이러한 초기 임상시험들은 실망스러운 결과를 얻었다. 임상시험 참가자들은 종종 심각한 부작용을 경험했는데, 그 이유는 정상적인 줄기세포(예: 위벽을 재생하는 줄기세포)가 손상되었기 때문인 것 같았다. 설사 이러한 부작용을 적절히 관리할 수 있다 해도, 대규모 임상시험에서 대부분의 암 환자들은 아무런 효과를 보지 못했다.

헤지호그 저해제(hedgehog inhibitor) 중 하나인 비스모데깁(vismodegib; 상품명 에리벳지)은 임상시험을 통과하여 시장에 출시되기도 했다. 그러나 비스모데깁은 가장 흔한 피부암인 기저세포암종(BCC: basal cell carcinoma) 치료제로만 승인받았다. 그런데 BCC의 경우, 모든 악성세포에서 헤지호그 신호전달경로가 이상을 보이는 것으로 알려져 있기 때문에, 비스모데깁이 실제로 암 줄기세포를 겨냥하는지는 분명하지 않았다.

초기 임상시험의 실패에도 불구하고 일부 화합물들은 안전성 시험에서 충분한 가능성을 보여, 개발자들로 하여금 대규모 효능시험에 돌입하게 했다. 현재 많은 대학과 제약사들은 60여 개의 임상시험을 진행하고 있는데, 대부분의 실험약들은 암 줄기세포를 겨냥하는 항체나 소분자화합물이다. 임상시험들은 대부분 1상(안전성 시험)에 머물러 있지만, 일부는 2상으로 - 전통적인 신약 임상시험과 마찬가지로 - 환자들에게 실험약, 전통적 약물, 위약을 무작위로 투여하는 방식을 채택하고 있다.



온코메드의 타렉스투맙(tarextumab)은 노치 경로를 겨냥하는 단클론항체로, 파이프라인의 선두주자 중 하나다. 29명의 췌장암 환자를 대상으로 한 안전성 시험에서, 타렌스투맙과 2개의 전통약물을 병용투여한 결과, 83%의 환자들이 8주~1년 동안 종양의 수축 또는 안정화를 경험한 것으로 밝혀졌다(췌장암은 전통적인 화학치료에 잘 반응하지 않는 암으로 알려져 있다). 이상은 2014년 온코메드 측이 한 학술회의에서 발표한 내용이며, 동사(同社)는 작년에 췌장암과 폐암 환자를 대상으로 타렉스투맙의 효과를 평가하기 위해 대규모임상 2상을 시작했다. 온코메드의 관계자에 의하면, "타렉스투맙을 비롯하여 우리가 개발하고 있는 약물들은 암 줄기세포만을 살해하는 것이 아니라, 암 줄기세포를 일반 종양세포로 분화시킴으로써 화학요법에 의해 살해되도록 만들 수도 있다"고 한다.

베라스템의 전략은 기승인 약물과 기타 화합물들을 검사하여 FAK(focal adhesion kinase)를 차단하는 능력이 있는지를 알아보는 것이다. FAK는 종양세포의 상호부착과 암 줄기세포의 생존을 도와주는 효소인데, 와인버그에 의하면, "FAK를 차단하면 원발성 종양 내부에 있는 암 줄기세포가 혈류로 침투하여 전이의 씨앗을 뿌리는 것을 억제할 수 있다"고 한다(참고 http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cont_cd=GT&record_no=221370).

베라스템이 개발하고 있는 첫 번째 FAK 저해제(FAK inhibitor)는 가축용 항생제로, 아직 임상에서 사용된 적은 없다. 그러나 수줄 2주 전에 다른 FAK 저해제인 데팍티닙(defactinib)을 투여받은 중피종(mesothelioma) 환자들의 조직을 검사해 본 바에 의하면, 특정 표지를 지닌 종양세포의 비율이 감소했다고 한다(환자들 중에서 종양이 커진 사람은 한 명도 없고, 두 명은 알 수 없는 이유로 종양이 작아졌다고 한다). 데팍티닙은 현재 폐암과 중피종 환자들을 대상으로 임상 2상에 계류되어 있는데, 이 환자들은 암 재발 방지를 위한 전통적 화학치료에 반응을 보인 환자들이다.

레파릭신(reparixin)은 본래 이탈리아의 돔페사가 장기이식 거부반응 치료제로 개발한 것인데, 리차가 이끄는 연구진에 의하면, "(사이토카인에 반응하여) 암의 증식을 촉진하는 수용체를 차단함으로써, 암세포를 살해하는 것으로 밝혀졌다"고 한다. 사이토카인에 결합하는 수용체는 암 줄기세포의 표면에서 발견되지만, 일반 암세포에서는 발견되지 않는다. 안전성 검사에서 전이성 유방암에 효과가 있는 것으로 밝혀진 후, 레팍시린은 현재 유방암 환자를 대상으로 임상 2상에 계류되어 있다. 이 임상시험에서, 환자들은 수술 3주 전에 레파시린을 투여받은 다음, 암 줄기세포가 감소했는지 여부를 평가받게 된다.

2. 비관론

일각에서는 암 줄기세포를 겨냥하는 약물에 대해 비관적인 반응을 보이고 있다. 하버드 대학교의 윌리엄 켈린 교수(암 생물학)는 암 줄기세포 가설을 의심하는 과학자들 중 대표적인 인물이다. "나는 고형암 속에 극소수의 암 줄기세포가 존재한다는 사실을 확신할 수 없다. 설사 그렇다 치더라도, 암은 여러 가지 방법으로 화학치료에 저항할 수 있다. 따라서 '암 줄기세포를 제거하면 암을 고칠 수 있다'고 생각하는 것은 오해의 여지가 있다"고 그는 말한다.
설사 임상시험 결과가 고무적이더라도, 실험약의 효과를 판단하기는 쉽지 않다. "많은 임상시험에서는 암 줄기세포를 겨냥하는 약물과 전통적인 항암제를 병용투여한다. 이래서는 암 줄기세포를 겨냥하는 약물의 진정한 효과를 평가할 수 없다"라고 스탠퍼드 대학교의 어빙 와이스먼 교수(줄기세포생물학)는 말한다.

만일 암 줄기세포가 존재한다면, 그것들을 제거할 경우 종양이 궁극적으로 사라져야 한다. 왜냐하면 일반 종양세포는 무한히 분열할 수 없어서, 결국 죽게 되기 때문이다. 그러나 환자들에게 「암 줄기세포 제거제」 하나만을 단독으로 투여하는 것은 현실적인 방법이 될 수 없다. 왜냐하면 「암 줄기세포 제거제」는 효과가 너무 늦게(수 주~수 개월) 나타나기 때문이다. "아마도 초기 임상시험에서 「암 줄기세포 제거제」의 효과가 신통찮은 것으로 나타난 것은, 효과가 느리기 때문일지도 모른다"라고 베일러 의대의 마이클 루이스 교수(발생생물학)는 말한다. 게다가 와인버그와 다른 연구자들의 연구에 의하면, 일반 암세포들이 간혹 암 줄기세포로 되돌아가는 경우도 있다고 한다. 만약 이것이 사실이라면, ‘전통적 항암제들도 암 줄기세포를 죽일 수 있을지 모른다’는 이야기가 성립되어, 「암 줄기세포 제거제」와 전통적 항암제의 효과를 구분하는 것이 매우 복잡해진다.

새로운 항암제가 제약사들의 광고만큼 효과를 발휘한다는 것을 증명하려면, 환자의 종양 속에서 줄기세포의 비율이 감소한 것을 보여줘야 한다. 그러나 종양 줄기세포의 내용을 모니터링하는 것은 그리 쉽지 않다. 암 줄기세포의 변화를 추적하려면 조직검사를 계속 실시해야 하는데, 그러려면 종양학자의 협조가 필요하고, 환자로부터 침습적 검사에 대한 승락을 받아내야 하며, 종양 샘플을 저장하고 운반하는 수단도 필요하다.

조직샘플 속의 암 줄기세포를 정량화하는 것도 문제다. 특정 지표(표면단백질)를 보유한 세포의 수를 헤아리는 방법만으로는 충분하지 않다. 암 줄기세포 여부를 판단하려면 다양한 분량의 세포들을 면역결핍마우스에게 주입하여 종양을 형성하는지 확인해야 한다. "그러나 이 같은 방법을 사용하려면 4~5회 분량의 세포와 여러 그룹의 마우스들이 필요하며, 최소한 한 그룹에 5~6마리의 마우스가 포함되어야 한다. 그것은 시간이 많이 걸리는 데다 비용도 많이 든다"라고 캐나다 맥마스터 대학교의 믹 바티아 박사(줄기세포 연구자)는 말한다.

"우리는 실용적인 이유 때문에, 임상시험에서 줄기세포의 수를 세지 않는다. 그 대신 다양한 연구에서 제기된 다양한 의문들에 대답하려고 노력한다. 예컨대 중피종에 관한 연구에서, 우리는 ‘화학요법만 사용할 경우 환자의 잔류 종양조직에서 줄기세포 표지가 증가한다’는 것을 입증했다. 이는 암 줄기세포가 저항성을 띨 경우 예측될 수 있는 현상이다. 이것을 ‘암 줄기세포제거제를 투여받은 중피종 환자에게서 줄기세포 표지가 감소했다’는 사실과 결합하면, 「암 줄기세포 제거제」의 약효를 능히 짐작할 수 있다"라고 베라스템의 최고의학책임자(CMO)인 조안나 호로빈 박사는 말했다.

온코메드의 암생물학 담당 수석부사장인 티모시 호이에 의하면, 동사(同社)는 암 줄기세포제거제가 암 줄기세포를 살해한다는 직접적 증거를 갖고 있다고 한다. 그러나 온코메드가 의존하는 데이터는 주로 유전자발현 패턴에 관한 것으로, 이를 통해 종양샘플에서 줄기세포가 차지하는 비율이 얼마인지를 추정할 수 있다고 한다. “약물투여 전후의 유전자발현 패턴 변화를 살펴보면, 전임상 시험과 임상시험의 결과를 연결할 수 있다. 이러한 연구결과는 이미 학술회의에서 발표됐지만, 그 결과(지금껏 밝혀지지 않은 유전자발현 패턴 포함)는 전문저널에 곧 발표될 것이다. 이는 이 분야의 발전을 위해 매우 중요하다”라고 호잉 부사장은 말했다.

고형암이 혈류로 방출하는 세포를 검사하는 방법은 아직 개발되고 있는 중이다. 위차에 의하면, 그가 이끄는 연구팀은 미시건 대학교의 엔지니어 및 유전체학 전문가들과 손을 잡고, 혈류 중에 떠도는 ‘줄기세포와 유사한 성질을 지닌 세포들’을 검사하는 방법을 개발하고 있다고 한다.

암 환자, 연구자, 의사, 바이오업체의 연구자들은 현재 진행중인 임상시험에서 데이터가 나오기를 애타게 기다리고 있다. 치료에 목을 매고 있는 사람들에게 이 결과는 희망을 가져다 줄 것이다. 그러나 암 줄기세포의 실체를 의심하는 연구자들의 입장은 다르다. 그들은 임상시험 결과가 해결책을 제시할 것이라고 보지 않는다. "임상시험이 성공하더라도(나는 그렇게 믿지 않지만), 무 자르듯 명확한 결과는 나오지 않을 것이다"라고 클리블랜드 클리닉의 제러미 리치 박사는 말했다. 리치 박사는 뇌암 속에 존재하는 암 줄기세포를 연구하고 있다.

※ 출처: 16 JANUARY 2015 • SCIENCE VOL 347 ISSUE 6219 


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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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