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줄기세포 성장 조절 핵심 인자 기능 규명....KAIST 이대엽 교수, 한용만 교수 주도
생명과학 미래창조과학부 (2014-12-09 10:27)

국내 연구진이 줄기세포 조절 단백질인 배아줄기세포전사인자(LIN28A)*의 작용 기전을 밝혔다. 이번 연구결과는 향후 줄기세포를 통한 불치병과 난치병 치료와 항암물질 개발의 새로운 표적이 될 것으로 기대된다.
    * 배아줄기세포전사인자(LIN28A): 줄기세포의 자기 재생과 전분화능, 분화와 발달을 조절하는 단백질로서 줄기세포 뿐만 아니라 암세포 내에서도 역할이 있는 것으로 알려져 있음. 쥐와 인간과 같은 포유류에서는 두 가지 형태가 존재함(LIN28A, LIN28B).

한국과학기술원 생명과학과 이대엽 교수와 한용만 교수가 주도한 이번 연구는 미래창조과학부의 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 줄기세포 분야 국제 저명 학술지인 셀 스템 셀(Cell Stem Cell)에 12월 4일에 게재되었다.
     * (논문제목) SET7/9 methylation of the pluripotency factor LIN28A is a nucleolar localization mechanism that blocks let-7 biogenesis in human ESCs
      - (제1저자) 한국과학기술원 김승균 박사 (한국과학기술원 생명과학과 박사후 연구원, 현 UT Southwestern Medical Center 뇌과학과 박사후 연구원), 한국과학기술원 이호석 (한국과학기술원 생명과학과 박사과정생)
      - (교신저자) 한국과학기술원 이대엽 교수 (한국과학기술원 생명과학과 부교수), 한국과학기술원 한용만 교수 (한국과학기술원 생명과학과 교수)

배아줄기세포전사인자(LIN28)은 줄기세포의 전분화능과 유도만능줄기세포(iPS cell) 생산에 사용되는 단백질이며 여러 암세포의 조절과정에도 관여하는 단백질로서 렛세븐(let-7) 마이크로 RNA(miRNA) (이하 성장조절 RNA)를 조절함으로써 이런 역할을 수행하는 것으로 알려졌으나, 구체적인 조절 기전은 많이 연구되지 않았다.
   ※ 마이크로 RNA(miRNA) : 세포 내에서 다양한 유전자를 조절해 세포의 분화와 성장, 사멸 등의 모든 생명현상에 관여하는 RNA

연구팀은 히스톤 모노메틸화 효소인 시스톤메틸화효소(SET7/9)에 의해 메틸화된 배아줄기세포전사인자(LIN28A) 단백질이 성장조절 RNA의 생성을 방해하여 줄기세포의 분화를 억제한다는 분자기전을 제시하였다.

이는 기존에 밝혀진 배아줄기세포전사인자(LIN28A)가 세포질에서 텃효소(TUTase)-의존적*으로 성장조절 RNA 성숙과정을 저해하는 기전이외에도, 핵 내에서 메틸화에 의해 텃효소-비의존적으로 성장조절 RNA 성숙과정을 저해한다는 분자적 기전을 새롭게 규명하였고, 이를 통해 실제 줄기세포에서 전분화능을 유지하고 분화를 저해한다는 사실을 입증했다.
     * 텃효소(TUTase)-의존적 기전: 세포질에서 텃효소(마이크로 RNA의 3’ 말단 유리딘 전이효소)가 배아줄기세포전사인자(LIN28A)에 의해 성장조절 RNA의 3‘말단에 올리고유리딘을 붙임으로써 마이크로 RNA의 성숙 대신 분해를 유도하여 성숙 성장조절 RNA의 생성을 저해하는 기전

이번 연구는 배아줄기세포에서 배아줄기세포전사인자(LIN28A)의 성장조절 RNA 성숙과정 조절의 분자적 기전을 밝힌 것에 의의가 있으며, 배아줄기세포 뿐만 아니라 유도만능줄기세포(iPSC)와 암치료, 난치병과 불치병 치료 등의 임상단계까지 폭넓게 확장될 수 있는 기술을 확보한 것에서 중요한 의의를 지닌다.  


연 구 결 과  개 요

1. 연구 배경
  유도만능줄기세포(iPSC)의 주요 인자인 LIN28은 줄기세포의 자기재생(self-renewal)과 전분화능(pluripotency) 그리고 분화(differentiation)와 발달과정(development)을 조절하는 중요하며, 세포성장 조절에 결정적인 c-Myc 유전자 발현을 조절하여 줄기세포 뿐만 아니라 암세포의 조절에도 관여한다. LIN28은 대표적인 마이크로 RNA인 let-7 마이크로 RNA의 성숙과정을 조절함으로써 세포성장을 조절하는 것으로 알려졌으나, 후성유전학적 분자 조절기전에 대한 명확한 증거가 제시되지 못하였다. 따라서 본 연구를 통해 인간 배아줄기세포에서 LIN28에 의한 let-7 마이크로 RNA 성숙과정 조절의 후성유전학적 분자기전을 명확하게 하였으며, 배아줄기세포 뿐만 아니라 유도만능줄기세포(iPSC)와 암치료 등의 임상단계까지 폭 넓게 확장될 수 있는 기술을 확보한 것에 중요한 의의를 지닌다.

2. 연구 내용
  본 연구팀은 인간 배아줄기세포에서 히스톤 모노메틸화 효소인 SET7/9이 LIN28과 결합하여 135번 라이신을 특이적으로 메틸화 시키는 것을 발견하였으며, 이를 통해 LIN28 단백질의 안정성이 증가 및 기존에 세포질에 존재하는 것으로 알려진 LIN28 단백질이 메틸화에 해서 가변적으로 세포핵내 특정 부위에 집중된다는 사실을 밝혔다.
  메틸화가 불능 LIN28 돌연변이체와 비교했을 때, 메틸화 된 핵 내 LIN28A 은 let-7 마이크로 RNA 성숙 단계의 중간체 중 하나인 핵내 pri-let-7과의 다중결합체 형성을 촉진함으로써 핵내 let-7 마이크로 RNA의 성숙을 더욱 저해하고 이를 통해 줄기세포의 분화를 막는다는 분자적 기전을 규명했다. 이는 선행연구에서 밝혀진 LIN28A이 세포질에서 텃효소(TUTase)-의존적으로 let-7 마이크로 RNA 성숙과정 저해하는 분자적 기전과 더불어 라이신 메틸화에 의해 세포질내 분자기전과 별개로 핵 내에서 let-7 마이크로 RNA의 성숙과정을 저해하는 새로운 분자적 기전을 밝혔다.
  실제로 siRNA를 이용한 유전자 적중기술을 이용하여 인간 배아줄기세포에서 SET7/9와 LIN28A의 knock-down했을 경우, 성숙한 let-7 마이크로 RNA에 의해 발현이 조절되는 표적 유전자들의 발현양상이 매우 유사하다는 사실을 전유전체 발현 조사를 통해 통계적으로 확인하였고 초기 줄기세포 분화마커들의 발현이 증가한다는 사실을 관찰했다.

3. 기대효과
  본 연구는 LIN28A가 기존에 알려진 텃효소(TUTase)-의존적 let-7 마이크로 RNA 성숙과정 저해 기전뿐만 아니라 핵 내에서 SET7/9에 의한 메틸화를 통해 텃효소(TUTase)-비의존적으로 let-7 마이크로 RNA 성숙과정을 저해한다는 분자적 기전을 새롭게 규명하였고, 이를 통해 실제 줄기세포에서 전분화능을 유지하고 분화를 저해한다는 사실을 입증했다. 본 연구 결과를 통해 LIN28A에 의한 배아줄기세포의 전분화능 조절 등 줄기세포의 특성을 이해하는 데 큰 도움이 될 것으로 기대된다. LIN28A는 배아줄기세포뿐만 아니라 유도만능줄기세포(iPSC)와 암세포와도 밀접한 관련이 있기 때문에 그 응용 가능성이 매우 높을 것이라 기대된다. 본 연구에서 규명한 사실을 바탕으로 유도만능줄기세포의 효율 증대할 수 있는 새로운 방법론을 제시할 수 있으며, 항암 물질의 새로운 표적으로도 응용 가능성이 높을 것으로 기대된다. 또한 항암물질의 스크리닝에도 응용 가능할 것으로 기대되기 때문에, 줄기세포 생물학의 이해뿐만 아니라 줄기세포 치료 및 암 치료 등 임상분야로 다양하게 적용될 것으로 기대된다.

메틸화 된 LIN28A의 let-7 마이크로 RNA(성장조절 RNA) 성숙과정 저해 기전 모식도
그림 1. 메틸화 된 LIN28A의 let-7 마이크로 RNA(성장조절 RNA) 성숙과정 저해 기전 모식도
  본 연구팀은 SET7/9 모노메틸화 효소에 의해 메틸화 된 LIN28A는 단백질 안정성이 증가하며, 인에서 let-7 마이크로 RNA 성숙과정의 중간체인 pri-let-7와의 다중 결합체를 형성함으로써 생성물인 pre-let-7를 생성을 저해함으로써 성숙한 let-7 마이크로 RNA의 발생을 감소함으로써 분화를 억제한다는 사실을 밝혀냄.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

기존에는 잘 이해하지 못했던 핵 내 에서의 LIN28의 역할을 구체적인 분자적 기전과 함께 밝혔으며, 이를 통해 줄기세포의 특성을 이해하는 데 도움이 될 것이다.

어디에 쓸 수 있나

LIN28은 줄기세포 뿐만 아니라 유도만능줄기세포, 암세포와도 관련이 있기 때문에 임상적으로 줄기세포 치료, 항암물질의 개발과 스크리닝 과정에 폭넓게 활용이 가능하다.

실용화를 위한 과제는

현재 국제특허 출원을 신청중이며 인간배아줄기세포를 기반으로 한 연구이기 때문에 임상적 적용을 위해서는 개체단위에서의 지속적인 연구가 필요하다.

연구를 시작한 계기는

메틸화, 아세틸화와 같은 단백질의 번역 후 변형(post-translational modification)은 단백질의 역할 조절하는데, LIN28과 같은 전분화능 단백질들도 이런 번역 후 변형에 의해 그 역할이 조절될 것이라 예상했고, 스크리닝 과정을 거쳐 LIN28A이 히스톤 모노메틸화 효소인 SET7/9에 의해 모노메틸화 되는 것을 발견하고 연구를 시작하게 되었다.

에피소드가 있다면

본 연구는 여러 가지 분야의 전문가들이 같이 협업을 통해 이루어내 결과라고 생각되며 논문의 Peer-Review 과정에서 본 실험실에서 해결할 수 없었던 많은 문제를 학연간의 긴밀한 공동연구와 해외 연구자의 도움을 받아 해결하였다. 특히 다른 그룹들과 달리 하드코어 생화학적인 접근법을 사용하여 매우 정교한 실험을 통해 이전에 관찰할 수 없었던 LIN28의 생화학적 성질을 규명할 수 있었다.

꼭 이루고 싶은 목표는

LIN28의 본 연구를 통해 얻어진 후속 결과를 이용하여 본 연구 결과를 심화 발전시키고 다양한 연구 그룹과 협업을 통해 breakthrough를 이루고 싶다.


 

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