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신경세포 연결해주는 접착단백질 결합구조 규명...KAIST 김호민 교수, 연세대 고재원 교수팀
Bio통신원(미래창조과학부)
국내 연구진이 신경세포 연결을 주관하는 시냅스접착단백질*의 3차원 복합체 구조를 규명함으로써, 시냅스* 형성초기 기전을 제시하여 시냅스 이상으로 인한 강박증이나 조울증 등 다양한 뇌질환의 발병기전 규명과 치료제 개발에 활용될 것으로 기대된다.
* 시냅스 : 신경전달물질의 분비와 흡수가 일어나는 1,000억 여 개에 달하는 신경세포의 접합부위로 학습과 기억, 감각, 운동 등을 조절하는 뇌 활동의 기본단위이다.
** 시냅스접착단백질 : 벨크로처럼 두 개의 신경세포를 단단하게 연결해 시냅스 형성을 돕는 신경세포막에 존재하는 단백질
KAIST 의과학대학원 김호민 교수와 연세대 생화학과 고재원 교수 (이상 교신저자)가 주도하고, 연세대 엄지원 연구교수, KAIST 김기훈 석사과정 연구원 및 을지대 박범석 교수(이상 제1저자)가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부의 신진연구자지원사업, 중견연구자지원사업과 교육부 학문후속세대양성사업의 지원으로 수행되었고 자연과학 분야 국제학술지 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)지 온라인판 11월 14일자에 게재되었다.
(논문명 : Structural basis for LAR-RPTP/Slitrk complex-mediated synaptic adhesion)
신경세포막에 존재하는 단백질 슬릿트랙*은 다른 신경세포의 막에 존재하는 단백질 LAR-RPTP**와 복합체를 이뤄 초기 시냅스 형성과 신경세포의 흥분과 억제간의 균형 유지에 관여하는 것으로 알려져 있었다.
* 슬릿트랙(Slitrk) : 뇌의 중추신경계에서 강하게 발현되는 단백질. 이 유전자가 결핍된 형질전환생쥐의 경우 다양한 뇌질환 표현형을 나타냄. 최근 LAR-RPTP와 결합하여 시냅스 형성을 조절하는 시냅스접착단백질임이 밝혀짐
** LAR-RPTP : 신경세포의 초기 발달과정에서 중요한 역할을 하는 단백질 군. 최근 시냅스 형성에 관계된 주요 기능들이 조금씩 밝혀지면서 새롭게 주목 받기 시작한 시냅스접착단백질
이들 두 단백질의 이상은 시냅스의 기능이상을 유발해 자폐증, 정신분열증, 간질, 강박증 및 조울증 같은 다양한 신경·정신질환을 유발하는 것으로 알려져 있지만 두 단백질의 결합구조와 구체적인 작용기전이 규명되지 않아 치료제 개발에 한계가 있었다.
연구팀은 단백질 결정학기술과 바이오투과전자현미경을 활용해 두 시냅스접착단백질(슬릿트랙(Slitrk)과 LAR-RPTP)이 결합된 3차원 구조를 밝혀내고 이들 상호간의 결합의 핵심이 되는 부위를 찾아냈다.
나아가 두 시냅스접착 단백질이 결합한 후 클러스터를 형성하면서 시냅스 생성이 유도된다는 것을 규명하였다.
김호민 교수는 “시냅스접착단백질의 기능 이상으로 나타나는 다양한 뇌질환의 발병기전 이해에 큰 밑거름이 될 것. 특히, 단백질 구조생물학과 신경생물학의 유기적인 협력연구를 통하여 우수한 성과를 거둔 대표적 사례가 될 것”이라고 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
시냅스는 신경세포들의 접합 부위로서, 신경전달물질을 주고받으며 학습 및 기억, 감각, 운동 등이 원활히 조절되게 하는 뇌기능의 기본 단위이다. 발생 중인 태아와 갓 태어난 사람의 뇌에서는 신경세포 사이 접합이 계속 일어나며 흥분성시냅스(excitatory synapse)와 억제성시냅스(inhibitory synapse)가 빠르게 만들어지는데, 이 때 시냅스 형성과 흥분성/억제성 시냅스 간의 균형에 문제가 생길 경우, 자폐증과 정신 분열증을 포함한 다양한 신경정신질환 (neuropsychiatric diseases)들이 발생하게 된다.
최근 들어 시냅스 형성에 관여하는 신경세포 막단백질인 시냅스 접착단백질이 발굴되고 있으며, 이들 시냅스 접착단백질 간의 물리·화학적 결합 뿐 아니라 결합에 의해 활성화되는 쌍방향 세포신호 전달과 이로 인해 유도되는 시냅스 형성기전 연구가 활발히 시작되고 있다.
이러한 시냅스 접착단백질 중 최근 주목받기 시작한 슬릿트랙 (Slitrk)과 LAR-RPTP 단백질은 시냅스 형성에 있어서 그 기능적 중요성은 알려져 있었지만, 결합 형태 및 시냅스 형성을 위한 자세한 신호전달기전은 알려지지 않은 상태였다.
본 연구는 슬릿트랙 (Slitrk)과 LAR-RPTP 단백질 복합체의 고해상도 3차원 구조를 규명하여 새로운 작용 모델을 제시하고 다양한 생화학적, 신경생물학적 실험을 통해 이를 검증함으로써, 두 시냅스접착단백질 간의 결합에 의해 유도되는 시냅스 형성의 새로운 작동 기전을 규명하였다.
2. 연구내용
본 연구는 전시냅스에 존재하는 LAR-RPTP과 후시냅스에 존재하는 슬릿트랙 (Slitrk) 단백질이 결합하기 위한 최소영역을 먼저 규명하였고, 이들의 결합 구조를 단백질결정학 방법을 활용하여 결정하였다.
3차원 고해상도 분자 구조를 통하여 두 단백질이 결합하는데 중추적인 역할을 하는 핵심 아미노산들을 동정하였고, 이러한 단백질 상호작용 부위가 시냅스 형성에도 중요함을 신경세포 배양실험을 통해 검증하였다.
특히, LAR-RPTP 단백질에 위치한 선택적 접합 (Alternative splicing) 부위가 슬릿트랙 (Slitrk)과 선택적으로 결합하기 위해 LAR-RPTP 단백질에 숨겨진 분자코드임을 규명하였다.
또한 단백질결정학의 기술적 한계로 접근하기 어려운 슬릿트랙 (Slitrk) 전체 단백질의 구조 규명은 바이오투과전자현미경을 활용하여 해결하였다.
마지막으로 시냅스 형성에 중요한 것은 슬릿트랙(Slitrk)과 LAR-RPTP의 단순한 결합이 아닌, 결합 이후 신경세포 막에서 배열이 변화하여 단백질 클러스터의 형성임을 입증함으로써, 시냅스 형성 초기에 관여하는 시냅스접착단백질의 새로운 분자 작동기전을 제시하였다.
3. 기대효과
시냅스 형성 초기에 관여하는 시냅스접착단백질인 슬릿트랙(Slitrk)과LAR-RPTP의 새로운 분자적 작동기전을 제시함으로써 관련 시냅스 접착단백질(synaptic adhesion molecules) 연구를 선도할 것으로 기대된다.
또한 관련 시냅스 접착단백질의 기능이상으로 발병되는 다양한 뇌질환(강박증, 정신분열증, 조울증 등)의 발병기전 이해에도 도움이 될 전망이다. 슬릿트랙 (Slitrk)과 LAR-RPTP 단백질 복합체의 3차원 고해상도 구조를 규명함으로써 신경·정신질환 치료제 개발에 활용될 수 있는 기초지식을 제공하였다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
시냅스접착단백질인 슬릿트랙(Slitrk)과 LAR-RPTP의 결합구조를 규명하고 시냅스 형성 관련 작용기전을 새롭게 제시
어디에 쓸 수 있나
관련 시냅스 접착단백질(synaptic adhesion molecules) 연구 방향제시, 시냅스 접착단백질의 기능이상으로 발병되는 다양한 뇌질환(강박증, 정신분열증, 조울증 등)의 발병기전 이해, 신경·정신질환 치료제 개발에 활용될 수 있는 기초지식을 제공
실용화를 위한 과제는
LAR-RPTP 활성의 선택적 조절물질 발굴은 신경재생 치료제개발연구로 이어질 수 있음.
연구를 시작한 계기는
사회적 문제를 야기하는 여러 신경 및 정신장애 질환의 원인 단백질을 분자적 차원에서 이해하고자 함
꼭 이루고 싶은 목표는
다양한 시냅스접착단백질의 추가적인 구조연구를 통해시냅스 형성 단백질 네트워크 이해
그림 1. 시냅스접착단백질 결합체 구조 및 슬릿트랫 바이오투과전자현미경 이미지
(위) 시냅스접착단백질 슬릿트랙(Slitrk)과 LAR-RPTP 결합체 분자구조
단백질결정학을 통해 시냅스접착단백질 결합체 분자구조를 분석한 결과 두 시냅스접착단백질의 결합에 중추적인 역할을 하는 핵심적인 아미노산을 도출할 수 있었다.
특히 LAR-RPTP 단백질에 위치한 선택적 접합(Alternative splicing) 부위(붉은색 화살표)가 슬릿트랙 (Slitrk)과 선택적으로 결합하기 위한 분자코드임을 규명하였다.
(아래) 슬릿트랙의 바이오투과전자현미경 이미지
단백질결정학으로는 규명이 어려운 전체 슬릿트랙 단백질 구조(세포막 바깥쪽부위)를 바이오투과전자현미경을 사용하여 분석하였다. 그림에서 보듯 전체 슬릿트랙은 땅콩처럼 생긴 비슷한 두 개의 단백질 모듈(푸른색, 노란색 화살표)로 구성되어 있고, 이들 중 한 부분(파란색 화살표)만 LAR-RPTP와 결합하게 된다는 것을 규명하였다.
그림 2. 시냅스접착단백질 결합에 의해 유도되는 시냅스형성 분자기전
전시냅스의 LAR-RPTP과 후시냅스의 슬릿트랙(Slitrk)의 결합이 단순한 결합에 그치는 것이 아니라 결합 이후 신경세포 막에서의 배열변화를 통해 단백질 클러스터 형성을 유도할 수 있음을 보였다.
그림 3. 시냅스 및 시냅스접착단백질 개요
시냅스는 1000 억여 개에 달하는 신경세포들의 접합 부위인 뇌기능의 기본단위로서 신경세포 간 교환되는 신경전달물질들에 의하여 학습 및 기억, 감각, 운동 등이 원활히 조절된다. 시냅스에는 약 1,000여종 단백질이 존재하며, 이들 중 신경세포 막에 존재하며 벨크로처럼 두 개의 신경세포를 단단하게 연결하여 시냅스 형성을 돕는 단백질을 시냅스접착단백질이라 한다. 현재 불과 10여개의 시냅스접착단백질만이 밝혀져 있고, 이중 최근에 주목받기 시작한 시냅스접착단백질이 슬릿트랫과 LAR-RPTP이다.
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