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[바이오토픽] 2014 노벨 화학상 수상자: 세포의 내부세계를 드러낸 과학자들
생명과학 양병찬 (2014-10-10)

"2014 노벨 화학상 수상자: 세포의 내부세계를 드러낸 과학자들."
upload image

출처: 위키피디아(http://en.wikipedia.org/wiki/STED_microscopy)

17세기에 초기 미생물학자인 안토니 판 레이우엔훅(Antonie van Leeuwenhoek)이 렌즈로 빛의 초점을 맞춰 헤엄치는 세포를 경이로운 눈으로 관찰한 이래, 현미경은 과학자들에게 새로운 발견의 가능성을 열어 줬다. 2014년 노벨 화학상은, 전통적 광학현미경의 한계에 도전하여 살아 있는 세포의 구조를 분자수준에서 고해상도로 구현한 세 명의 과학자들에게 돌아갔다.

영예의 주인공들은 미국 하워드휴즈 의학연구소의 에릭 베지그 박사, 독일 막스플랑크 생물물리 화학연구소의 스테판 헬 박사, 미국 스탠퍼드 대학교의 윌리엄 모에너 교수다. 이들이 1990년대와 2000년대에 이룩한 진보 덕분에, 오늘날의 생물학자들은 단백질이 세포 내부(예컨대, 뉴런 사이의 연결부위, 또는 배아로 분열되는 수정란)에서 이동하고 배치되는 과정을 실시간으로 관찰할 수 있게 되었다.

"세 과학자의 업적은 생명과학에 혁명을 가져왔다. 왜냐하면 생명과학자들은 새로운 현미경을 통해 종전에 보지 못했던 구조를 들여다볼 수 있게 되었기 때문이다"라고 독일 막스플랑크 생물물리 화학연구소에서 초(超)고해상도 영상화 기법을 연구하는 스테판 야콥스 박사는 말했다. 노벨상 위원회의 표현을 빌리면, 세 과학자들로 인해 현미경의 이름이 마이크로스코프(microscope)에서 나노스코프(nanoscope)로 바뀔 지경에 이르렀다고 한다.

독일의 물리학자인 에른스트 아베가 1873년에 깨달은 바와 같이, 광학현미경은 - 렌즈의 성능이 아무리 뛰어나더라도 - 세포 내부의 분자들을 선명하게 볼 수 없다는 본질적 문제를 안고 있다. 물리학 법칙에 따르면 가시광선은 200나노미터(가시광선의 파장의 약 1/2) 이내의 거리에 있는 물체들을 분간할 수 없어, 두 물체가 뭉그러져 하나의 덩어리로 나타나기 때문이다. 이 같은 해상도의 한계를 아베의 회절한계(Abbe's diffraction limit)라고 하는데, 이 정도의 해상도로 세포 내부의 소기관들(organelles)을 그럭저럭 들여다보는 것은 가능하지만, 그 자세한 구조를 파악하기는 어렵다. 빛 대신 전자빔을 사용하는 전자현미경을 이용하면 더욱 미세한 해상도를 얻을 수 있지만, 전자현미경은 진공 상태에서만 사용할 수 있기 때문에 죽은 조직밖에 관찰할 수 없다는 문제점이 있다.

아베의 한계는 극복할 수 없는 것으로 여겨져 왔지만, 2014 노벨 화학상 수상자들은 형광단(fluorophores), 즉 형광분자를 이용하여 이 한계를 비켜가는 방법을 개척했다. 지금은 생물학적 영상화 과정에서 일상적으로 사용되는 형광단은, 특정 파장의 레이저에 반응하여 빛을 방출하는 특성이 있다.

1. 흐릿한 해상도를 개선하라

① 1989년, 윌리엄 모에너 박사(당시 IBM 알마덴 연구센터 소속)는 단일 분자에서 희미한 형광을 탐지해 냈다. 1997년 UCSD에 재직하던 그는, 형광을 제어하고 - 마치 램프처럼 - 켜고 끄는 방법까지도 찾아냈다. 하지만 이 단일분자들이 200나노미터 이상 떨어져 있을 때만 구분할 수 있다는 것이 여전히 문제였다.

그로부터 2년 후, 에릭 베지그 박사(당시 벨 연구소 소속)는 "만일 하나의 세포 내에 존재하는 상이한 분자들을 상이한 빛깔로 빛나게 할 수 있다면, 일련의 스냅사진을 찍어 해상도를 향상시킬 수 있을 것"이라고 제안했다. 예컨대 처음에는 빨간색 분자, 다음에는 녹색 분자, 그 다음에는 파란색 분자의 순서로 말이다. 베지그의 말대로라면, (동일한 색깔을 가진 형광단은 모두 200나노미터 이상 떨어져 있어야 하지만) 각각의 이미지를 중첩시킴으로써 보다 선명한 해상도의 구조체를 재현할 수 있었다. 모에너는 한 단계 더 나아가, "동일한 분자들로 하여금 상이한 시점에 형광을 발하도록 만들 수 있다"는 사실을 입증함으로써, 베지그의 이론을 완성했다.

그러나 베지그가 자신의 이론(단분자 현미경방식: single-molecule microscopy)을 현실세계에서 입증하는 데는 그 후로도 10년의 세월이 더 필요했다. 학계를 떠나 아버지가 운영하는 기계장비 제조업체에서 연구원으로 일하다 하워드휴즈 의학연구소 자넬리아팜 연구캠퍼스(JFRC)로 자리를 옮긴 그는, 2006년 녹색형광분자가 박힌 리소좀 단백질을 초(超)고해상도로 영상화하는 데 성공했다
(http://www.sciencemag.org/content/313/5793/1642). "베지그가 개발한 기술의 해상도는 현재 20나노미터 수준으로까지 향상되었다"라고 독일 뷔르츠부르크 대학교에서 초고해상도 현미경을 연구하는 마르쿠스 자우어 박사는 말했다.

② 한편 핀란드 투르쿠 대학에 재직중이던 스테판 헬도, 1994년 '아베의 한계'를 해결하는 방법을 독자적으로 고안해 냈다. 그 역시 - 모에너나 베지그와 마찬가지로 - 형광분자의 스위치를 켜고 끄는 데 의존했지만, 방법이 달랐다. 1994년 그는 "제1의 레이저로 염료분자 형광단의 덩어리를 만들고, (상이한 파장을 갖는) 제2의 레이저로 일부 형광단의 스위치를 끄는 방법을 제안했는데, 이것은 1917년 아인슈타인이 언급한 방법이었다.

헬의 아이디어는 '제2의 레이저빔(도넛 모양)을 이용하여 제1의 레이저빔이 만든 형광에 테두리를 두름으로써, 매우 좁은 범위의 분자들만이 형광을 발하도록 한다'는 것인데, 이런 방식을 STED 현미경 방식(stimulated emission depletion microscopy: 유도방출감쇄 현미경 방식)이라고 한다. 이렇게 하여 최종적으로 남은 이미지는 - 빛이 아베의 한계를 극복하지 못하기 때문에 - 여전히 흐릿하지만, 제2의 빔이 규정하는 중심점(central points)에서만 빛이 나오므로 광원을 포착하는 것이 가능하다.


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Excitation spot (2D, left), doughnut-shape de-excitation spot (center) and remaining area allowing fluorescence (right).

 

이상과 같은 방식으로 일련의 미세한 형광점들(fluorescent spots)을 만들면 해상도 높은 이미지를 그려낼 수 있다. 이론적으로, 중심점의 크기는 몇 나노미터까지라도 가능하지만, 살아 있는 세포의 경우 그 한계는 30나노미터라고 한다. 왜냐하면 이 단계가 되면 형광단이 제2의 레이저빔의 강도를 이기지 못해 파괴되기 때문이다.

2. 세포의 세계

사실 헬이 STED 방식을 개발하는 과정에서 사용한 양자물리학 원칙들은 모두 1920년대 말에 발견된 것들이다. "20세기에 들어와 물리학이 크게 발전한 만큼, 나는 '회절장벽을 극복하는 방법을 꼭 찾아낼 수 있을 것'이라고 믿었다"고 헬은 말했다.

그는 현재 독일 막스플랑크 생물물리 화학연구소에서 일하고 있다. 노벨상 위원회에서 수상 소식을 알리는 전화가 왔을 때, 그는 논문 한 편을 읽던 중이었다. 그는 전화를 받고 나서도 - 담담한 마음으로 - 읽던 논문을 마저 읽고는, 먼저 부인에게 전화를 하고, 뒤이어 가까운 사람들에게 기쁜 소식을 알렸다고 한다.

헬은 전화를 통해 이루어진 기자회견을 통해, "전통적 현미경의 문제점에 염증을 느껴, `(외견상 불가능해 보이는) 한계를 돌파할 방법은 없을까?`라는 생각을 한 것이 연구의 시발점이었다"고 술회하면서, "나는 문제점에 매혹되어 연구에 몰두했고, 종국에는 `분자를 갖고 노는 방법`이 있다는 것을 깨달았다. 레이저빔을 이용하여 분자를 켜거나 끄면 사물을 볼 수 있음을 알게 된 것이다"이라고 말했다. "1873년 아베의 연구에 의해 `빛의 회절 한계`가 밝혀졌기 때문에, 과학계는 처음에는 내 연구를 그리 탐탁잖게 여겼다. 그러나 나는 빛의 파장을 바꾸는 대신, 분자를 조작함으로써 이 한계를 극복할 수 있음을 증명했다"라고 그는 덧붙였다.

가시광선으로 나노미터의 해상도를 달성할 수 있다는 것은 `생물학 샘플을 살아 있는 상태에서 관찰할 수 있다`는 것을 의미한다. 이는 가혹조건(harsh conditions)이 요구되는 전자현미경에 비해 커다란 장점이 아닐 수 없다. "형광현미경은 단지 세포 내부의 구조만 보여주는 것이 아니라, 그것이 언제 어떻게 움직이는지도 알려준다. 형광현미경이 위대한 것은 바로 이 때문이다"이라고 스웨덴 룬드 대학교의 교수(무기화학)이자 노벨화학상 위원인 스벤 리딘은 기자회견에서 말했다.

세 명의 과학자들이 개발한 방법은 아직 일상화되지는 않았지만, 많은 생물학자들에 의해 사용되어 세포의 놀라운 내부구조를 속속들이 드러내고 있다. 헬은 40나노미터짜리 소포(vesicles)가 뉴런 내부에서 움직이는 장면을 촬영한 동영상을 발표한 바 있다. 하버드 대학교의 장 샤오웨이 교수(화학)는 STED를 변형한 STORM(stochastic optical reconstruction microscopy)을 개발하여, 액틴 섬유가 축삭(axon)을 고리 모양의 패턴으로 감싸고 있는 장면을 촬영한 바 있다. "미래에는 다양하게 변형된 초고해상도 현미경이 나올 것"이라고 헬은 전망했다.

※ 참고 동영상: 형광현미경의 원리(http://youtu.be/UCJ6oQSdxN0)

※ 출처: 1. http://www.nature.com/news/nobel-for-microscopy-that-reveals-inner-world-of-cells-1.16097
2. http://blogs.nature.com/news/2014/10/nanoscopy-pioneers-win-chemistry-nobel.html
3. http://news.sciencemag.org/chemistry/2014/10/updated-barrier-breaking-microscopy-methods-revealed-cells-inner-life-win-nobel

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양병찬 (약사, 번역가)

서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...

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