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트랜스지방에 의한 고밀도지단백질(HDL) 기능저하 효과 규명...영남대 생명공학부 조경현 교수 연구팀
의학약학 미래창조과학부 (2014-06-18 10:35)

국내 연구진이 막연히 해롭다고만 알려진 트랜스지방*이 어디에 어떻게 해로운지 실마리를 찾아냈다.
 * 트랜스지방 : 액체상태인 불포화지방산에 수소를 첨가해 만든 고체상태의 지방. 불포화지방산과 유사한 구조이나 체내에서 배출속도가 매우 느리다. 연구에 사용된 트랜스지방은 가장 흔한 형태인 탄소 18개짜리 엘라이드산(Elaidic Acid)이다.

영남대 생명공학부 조경현 교수 연구팀(BK21플러스 사업팀, 혈청바이오메디칼연구 및 전문인재육성사업팀장, 영남대 단백질센서연구소장)이 미래창조과학부가 추진하는 중견연구자지원사업(핵심연구) 및 교육부와 한국연구재단이 추진하는 BK21 플러스 사업, 일반연구자지원사업 등의 지원으로 수행한 이번 연구결과는 Molecular Nutrition & Food Research지 온라인판 5월 26일자에 게재되었다.(논문명 : Elaidic acid (EA) generates dysfunctional high-density lipoproteins and consumption of EA exacerbates hyperlipidemia and fatty liver change in zebrafish)

연구팀은 제브라피쉬*를 이용해 트랜스지방이 혈관청소기로 주목받는 혈청 고밀도지단백질**을 변형시켜 세포독성과 혈관독성을 유발하는 것을 알아냈다.
 * 제브라피쉬 : 유전체 구조가 사람과 비슷하고 수백 개의 알을 낳아 대량의 유전체 기능연구와 신약 및 독성물질 검증에 적합한 잉어과의 어류(길이 2-3 cm)
      ** 고밀도지단백질(HDL, high-density lipoprotein) : 혈청에 존재하는 단백질로 사용하고 남은 콜레스테롤을 수거하여 간세포로 되돌려 담즙산으로 분해, 배설하고 혈관 벽에 쌓인 동맥병변 노폐물을 제거하는 이른바 혈관청소기 역할을 한다.

트랜스지방이 혈관 벽에 쌓인 노폐물을 제거해 주는 유익한 고밀도지단백질이 제 기능을 못하도록 변형시킨다는 것이다.

나아가 제브라피쉬에서 트랜스지방이 지방간과 간염증을 악화시키는 것을 알아내 향후 간기능 개선 연구 등에 기여할 것으로 기대된다.

한편 연구팀은 트랜스지방을 섭취한 제브라피쉬에서의 피부세포 노화유발 효과와 제브라피쉬에서의 배아 독성 및 발달장애 효과를 확인했다.

조경현 교수는 “장기간의 인재육성을 통해 우수한 저널에 논문을  게재하여 지역대학의 자신감을 보여준 것”이라고 의의를 밝혔다.

한편 논문의 제1저자는 영남대 생명공학부 1기 입학생 박기훈 연구원(생명공학과 석박통합 5년)으로 지난 10년간 학부과정과 대학원과정을 통해 조 교수의 지도를 받으며 전문성을 쌓아 왔다.

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
트랜스지방의 생산과 소비는 매년 크게 증가하고 있으며, 건강에 해로운 것은 일반적으로 알려져 있다. 당뇨와 심혈관질환, 유방암, 대장암 등의 위험, 그리고 기형유발 등이 증가하는 것은 보고되어 있지만, 발병원인과 전신으로 독성이 나타나는 이유에 대해서는 알려진 바가 없다. 트랜스지방이 지단백질의 대사에 미치는 영향은 아직 불분명하다. 섭취된 트랜스지방은 장에서 흡수된 후 혈류를 통해 운반되므로 지단백질과 트랜스지방의 상호작용이 연구되어야 한다. 특히 HDL은 트랜스지방과 같은 외부 분자들에 의해 기능과 구조가 변형될 가능성이 크다. 본 연구는 트랜스지방의 다양한 독성이 몸 전체의 여러 장기에서 나타나는 이유를 규명하기 위해 시작되었다.

2. 연구방법
본 연구에서는 18개의 탄소를 가지는 세 가지 유형의 지방산인 스테아르산 (포화지방), 올레산 (불포화지방, 시스), 엘라이드산 (불포화지방, 트랜스) 의 생리적인 기능을 비교하였다. 본 연구팀은  HDL을 구성하는 주요 단백질인 apoA-I(apolipoprotein A-I)을 이용하여 각 지방산을 다양한 분자비로 결합된 재조합 HDL(rHDL)을 합성하여 구조와 기능의 변화를 관찰하였다. 세 가지 유형의 지방산은 같은 탄소수와 유사한 구조를 가지고 있지만 지단백질 대사에서의 생리적인 기능과 배아 발달에 미치는 영향은 다를 가능성이 있다.
트랜스지방을 포함하는 HDL을 합성하여 혈관 세포와 피부세포에 처리하여 염증 유발 및 세포 독성, 노화 유발정도를 비교하였다. 제브라피쉬를 이용하여 트랜스지방을 20주간 섭취시켜, 흡수되어 혈액으로 노출되면 혈액의 단백질들 그중 특히 고밀도지단백질(HDL)과 만나게 되는 상황을 재현하였다. 트랜스지방이 혈청의 HDL을 변형시켜 혈관을 타고 이동하여 배아 사멸 및 발달지연 등의 독성을 나타내며 지방간의 악화를 유발한다는 것을 제브라피쉬를 이용하여 분자 수준에서 증명하였다.

3. 연구결과
(1) 트랜스지방을 포함하는 재조합 HDL 합성
세 종류의 각각 다른 지방이 결합된 재조합 고밀도지단백질을 합성하였고, 입자의 크기를 비교한 결과 결합된 지방의 분자비가 증가할수록 HDL 입자 크기(89-94Å)와 알파 헬릭스 구조가 감소하였다. 트랜스지방인 엘라이드산의 결합 분자비가 증가함에 따라 rHDL에서 78Å의 작은 입자가 가장 많이 관찰되었다. 결합된 지방의 분자비 증가에 따라 HDL의 입자크기가 감소하였는데, 특히 트랜스지방인 엘라이드산에서 HDL의 입자크기가 가장 많이 감소하였다.

(2) 과당에 의한 혈관 대식세포의 염증유발 악화 비교
혈관 대식 세포에 과당을 처리한 후 dihydroethidium(DHE) 염색법을 통하여 생성된 염증을 붉은색의 강도로 비교하였다. 정상의 HDL과 올레산이 결합된 HDL을 처리하면 과당에 의한 염증의 생성이 감소함을 붉은 형광의 감소로 확인하였다. 하지만 트랜스지방인 엘라이드산이 결합된 HDL은 과당에 의한 염증을 오히려 악화시키는 것을 관찰하였다. 이는 HDL의 항염증 활성이 트랜스지방의 결합에 의해 손상되었음을 뜻한다.

(3) 트랜스지방에 의한 사람피부섬유세포의 노화 촉진
사람피부섬유세포를 배양하면서 각각의 rHDL을 처리하였고 노화의 정도는 SA-beta-gal 염색법으로 확인하였다. 푸른색으로 염색된 세포는 노화가 일어났음을 뜻한다. 불포화지방산인 올레산이 결합된 rHDL과 정상의 rHDL을 처리한 세포는 노화가 거의 일어나지 않았다. 하지만 트랜스지방인 엘라이드산이 결합된 rHDL을 처리한 세포에서 가장 많은 노화가 유발되었다.

(4) 트랜스지방에 의한 제브라피쉬 배아의 염증 유발 및 사멸 증가
제브라피쉬 배아에 산화된 LDL과 각각의 HDL을 혼합한 시료를 미세주입하여 배아독성과 염증유발 및 발달속도를 조사하였다. 트랜스지방인 엘라이드산이 결합된 HDL을 미세주입한 그룹(생존율 : 52%)에서 정상의 HDL과 올레산이 결합된 HDL을 미세주입한 그룹(생존율 : 69%, 65%)에 비해 배아의 사멸이 촉진되었다. 또한 배아의 발달속도가 느리고 산화된 LDL에 의한 염증유발을 오히려 증가시킴을 DHE 염색을 통해 확인하였다.

(5) 트랜스지방 급여에 의한 제브라피쉬의 지방간 및 간 염증 유발
제브라피쉬 (10주령) 모델을 이용하여 20주 동안 트랜스지방을 급여하였을 때, 지방간이 촉진되는지를 비교하였다. 정상적인 식이(normal diet, ND)에서 포화지방산(스테아르산)보다 트랜스지방(엘라이드산)이 훨씬 더 지방간이 심함을 발견하였다. 동시에 산화물의 증가도 트랜스지방을 섭취한 그룹에서 가장 많이 일어났다. 고지혈식이를 급여한 그룹에서는 트랜스지방인 엘라이드산을 섭취한 제브라피쉬 그룹에서 혈청 콜레스테롤과 혈청 중성지방, 간염증 수치가 가장 많이 증가하였다.
고지혈식이(high cholesterol diet, HCD)를 섭취하면 지방간이 생기는데(대조군) 트랜스지방을 동시에 섭취하면 더욱 심각한 지방간이 유발됨을 확인하였다(빨간색으로 지방간이 염색됨). 또한 간 조직에서 염증을 일으키는 산화물의 축적이 가장 증가함을 빨간 형광 발색을 통해 확인하였다.

4. 기대효과
본 연구를 통해 트랜스지방의 생산과 소비에 경각심을 주는 자료로 활용될 수 있기를 기대한다. 특히 액상과당이 많은 탄산음료와 트랜스지방이 많은 인스턴트 식품의 동시 섭취가 염증유발과 지방간을 악화시키는 경고자료로 활용될 수 있을 것이다.

연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

막연히 해롭다고만 알려진 트랜스지방의 구체적 유해성을제브라피쉬에서 증명, 기존 심혈관 독성 뿐만 아니라, 피부 독성, 배아 독성, 지방간 독성을 밝힌 것이다.

어디에 쓸 수 있나

보건복지부, 식약청 등의 식품안전관리기준이나 1일 섭취량 권고 기준 마련 등에 기초자료로 활용될 수 있기를 기대한다.
트랜스 지방의 새로운 부작용 유해성 권고기준 작성에 활용될 수 있기를 기대한다.

연구를 시작한 계기는

트랜스지방이 해로운 줄 알면서도 즐겨 먹기 때문에 어디에 어떻게 해로운지를 구체적으로 밝히는 것이 중요하다.

신진연구자를 위한 한마디

영남대 생명공학부 1기 입학생이 박사과정을 마무리하면서 제1저자로 게재한 최상위 논문이다. 지역 대학 학생이 자신감과 긍지를 갖는 계기가 되면 좋겠다.

과당에 의한 사람 혈관 대식 세포의 염증유발 악화 비교
그림 1. 과당에 의한 사람 혈관 대식 세포의 염증유발 악화 비교
본 연구진은 액상과당의 염증유발 위험을 발표한 바 있고 그 결과를 토대로 트랜스지방과 같이 있을 경우 염증이 더욱 악화되는지 비교하였다. 사람 혈관 대식 세포에 과당을 처리한 후 dihydroethidium(DHE) 염색법을 통해 생성된 염증을 붉은색의 강도로 비교할 수 있다.
정상 HDL과 올레익산이 결합된 HDL을 처리하면(아래 가운데 패널) 과당에 의한 염증의 생성이 감소함을 붉은 형광의 감소로 확인하였다. 하지만 트랜스 지방인 엘라이드산이 결합된 HDL(아래 오른쪽 패널)은 과당에 의한 염증을 악화시키는 것을 알 수 있다.  

트랜스지방에 의한 피부섬유세포의 노화 촉진
그림 2. 트랜스지방에 의한 피부섬유세포의 노화 촉진
사람 피부섬유세포를 배양, 자연적인 노화를 진행시키면서 정상 HDL과 트랜스지방이 결합된 HDL(EA-HDL)을 각각 처리하며 노화의 정도를 SA-beta-gal염색법으로 확인하였다. 푸른색으로 염색된 세포는 노화가 일어났음을 뜻한다. 각 지방산을 처리하고 2주 이상 배양하여 노화정도를 비교하였을 때 트랜스지방이 결합된 HDL을 처리한 세포(아래 오른쪽 패널)에서 가장 많은 노화가 유발됨을 확인하였다.

트랜스지방에 의한 제브라피쉬 배아의 염증 유발 및 사멸 증가
그림 3. 트랜스지방에 의한 제브라피쉬 배아의 염증 유발 및 사멸 증가
제브라피쉬 배아에 산화된 LDL과 트랜스지방이 결합된 HDL을 혼합한 시료를 미세주입하여 배아의 염증유발 및 발달속도를 비교하였다. 트랜스지방에 의해 변형된 HDL을 미세주입한 제브라피쉬 배아에서 정상 HDL을 미세주입한 그룹에 비해 배아의 사멸이 현저히 증가하였다. 또한 배아의 발달속도가 느리고 염증을 일으키는 산화물(빨간색 형광 염색)이 현저히 증가함을 확인하였다.

트랜스지방 급여에 의한 제브라피쉬의 지방간 및 간 염증 유발 악화
그림 4. 트랜스지방 급여에 의한 제브라피쉬의 지방간 및 간 염증 유발 악화
제브라피쉬(10주령) 모델을 이용하여 20주 동안 트랜스지방을 급여하였을 때 지방간이 촉진되는지를 비교하였다. 정상적인 식이(normal diet, ND)에서 포화지방산(스테아르산) 보다 트랜스지방(엘라이드산)이 훨씬 더 지방간이 심했다. 동시에 산화물의 증가도 트랜스지방을 섭취한 그룹에서 가장 많이 일어났다.
고지혈식이(high cholesterol diet, HCD)를 섭취하면 지방간이 생기는데(대조군), 트랜스지방을 동시에 섭취하면 더욱 심각한 지방간이 유발됨을 확인하였다(빨간색으로 지방간이 염색됨). 또한 간 조직에서 염증을 일으키는 산화물의 축적이 가장 증가함을 빨간 형광 발색을 통해 확인하였다.

 

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