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당뇨병과 비만 잡을 ‘마이토카인’ 규명...성균관의대 이명식 교수 연구팀
의학약학 교육과학기술부 (2012-12-10)

국내 연구진이 당뇨병과 비만 치료가 가능한 ‘마이토카인‘ 물질을 세계 최초로 규명하여, 당뇨병 치료에 새로운 전기를 마련했다. 

마이토카인*은 비만한 사람의 인슐린 저항성에 문제가 생겨 발생하는 제2형 당뇨병을 근본적으로 치료할 수 있을 것으로 기대되며, 비만에 따른 각종 질병 예방에도 큰 도움이 될 것으로 보인다.
      * 마이토카인 (mitokine): 가벼운 스트레스 상황의 미토콘드리아에 의해 분비가 유도되는  물질로 연구자들이 체내 대사 및 수명을 조절할 것이라고 예측하였으나 그 동안 밝혀진 바가 없었음

성균관의대 이명식 교수 연구팀*은 자가포식 이상세포에서 분비되는 마이토카인(mitokine) 물질인 FGF21**을 세계 최초로 확인한 “세포기능 및 대사 조절에서 자가포식의 역할에 대한 연구” 논문을 ‘네이처’의 자매지인 ‘Nature Medicine(네이처 메디신)’최신호(12월 3일자)에 게재하였다.
   * 성균관의대 이명식 교수(56세), 김국환 교수(34세), 가천의대 최철수 교수(51세)
   ** FGF(Fibroblast growth factor)21 : 간에서 생성되는 내분비호르몬으로, 지방 분해나 휴면 같은 적응에 기여하며 당뇨병 치료 특성을 보여주는 호르몬
   *** 자가포식(Autophagy) : 자기 살을 먹는다는 뜻으로 영양분이 결핍되거나 스트레스 상황에서 생물체가 생존과 항상성을 유지하기 위해 나타나는 생명현상. 최근 인체 질환의 병인과 관련된 것으로 알려짐

이명식 교수팀의 이 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 시행하는 글로벌연구실(GRL ; Global Research Lab)사업의 지원으로 이루어 졌다.

대사질환의 대표적인 당뇨병은 현대인의 건강을 위협하는 무서운 질병이다. 현재 국내 인구의 약 10%가 당뇨병 환자이며 비슷한 숫자의 내당능 장애 (준당뇨병) 환자가 있다. 이 비율은 고령화와 더불어 더욱 증가할 것으로 예측되고 있고 2030년에는 500만명 이상의 당뇨병 환자가 발생할 것으로 예측된다. 다른 아시아에서도 당뇨병이 급속이 증가하여 중국, 인도에서 당뇨병 환자가 폭발적으로 증가하여 세계적으로 인류 건강을 위협하고 있다. 당뇨병 환자는 평균 정상 혈당군에 비하여 6 ~ 10년 정도의 수명 감소를 보이고 있다. 

현재까지의 당뇨병 치료제는 인슐린 분비를 촉진하든지 인슐린 저항성을 경감함으로써 혈당을 떨어뜨리는 효과를 보였으나 당뇨병 발생의 보다 근저에 위치한 발병의 병태생리에 불분명한 점이 많아 근본적인 치료를 하는데 있어 한계가 있었다. 

당뇨병 발병 기전에 있어서 큰 의문점 중의 하나는 인슐린 분비 저하 또는 인슐린 저항성의 발생의 세포생화학적 원인이 무엇이지, 이와 관련하여 미토콘드리아 또는 그 보다 더 근저에 있는 자가포식의 이상이  인슐린 분비 저하 또는 인슐린 저항성의 발생 원인이 아닌가 하는 가설이 있어 왔었다.

이러한 가설과 관련하여 미토콘드리아 또는 자가포식 이상이 당뇨병의 발병을 초래한다는 실험 결과들이 많이 제시되었으나 이에 반대되는 결과도 많아 그 가설이 맞는지에 관하여 많은 의문이 있었다. 

이러한 실험의 일환으로 일부 연구자들이 세포 내 소기관인 미토콘드리아로부터 분비되는 ‘마이토카인’ 이라는 물질이 있으며 그것이 대사를 조절하고 수명에도 영향이 있을 것으로 추정해왔으나 그 정체를 밝히지 못했다.

이 교수 연구팀은 FGF21이라는 물질이 자가포식 이상세포에서 분비되며 그것이 바로 마이토카인으로 대사를 조절하고 당뇨병과 비만을 치료할 수 있다는 것을 세계 최초로 규명하는 성과를 거두었다.

이번 연구결과에 따르면 세포의 자가포식 기능이 이상 반응을 일으키게 되면서 세포 내 소기관 중 핵심인 미토콘드리아가 스트레스를 받게 된다. 이 때 스트레스를 받은 미토콘드리아는 이에 대한 항진반응으로 마이토카인을 분비하면서 체내대사를 조절하려는 경향을 가지게 된다. 이로 인해 인슐린 저항성을 감소시키고 체중과 지방이 줄어들게 되는 것이라는 것을 밝혀냈다.

마이토카인 분비에 관여하는 자가포식 기능을 조절할 수만 있다면 앞으로 인슐린 저항성 문제로 생긴 2형 당뇨병 환자에 대한 보다 근본적인 치료가 가능질 수 있을 것으로 기대되며, 지금까지 사용되어 왔던 당뇨병 치료제와 달리 세포의 기능을 조절함으로써 당뇨병 치료의 획기적인 변화를 가져올 것으로 예상된다.

또한 체중 및 지방 감소 등으로 대사조절 장애까지 해결할 수 있는 길이 열려 비만에 따른 각종 질병 예방에도 큰 도움이 될 것으로 보인다.

이명식 교수는 “앞으로 자가포식 분야가 대사 질환, 당뇨병 비만 등의 근본 원인을 치료하는 등 미래의 의학 패러다임을 바꿀 것으로 믿으며, 앞으로 본 연구에서 얻은 연구결과를 바탕으로 대사질환 또는 다른 퇴행성 질환 등에도 효과를 갖는 새로운 물질, 신약을 개발하여 질병으로 고통 받고 있는 환자들이 근본적인 치료를 받을 수 있도록 노력하겠다.”고 연구의의를 밝혔다.

연 구 결 과 개 요

Autophagy deficiency leads to protection from obesity and insulin resistance by inducing Fgf21 as a mitokine
Kook Hwan Kim, Yeon Taek Jeong, Hyunhee Oh, Seong Hun Kim, Jae Min Cho, Yo-Na Kim, Su Sung Kim, Do Hoon Kim, Kyu Yeon Hur, Hyoung Kyu Kim, TaeHee Ko, Jin Han, Hong Lim Kim, Jin Kim, Sung Hoon Back, Masaaki Komatsu, Hsiuchen Chen, David C Chan, Morichika Konishi, Nobuyuki Itoh, Cheol Soo Choi & Myung-Shik Lee
(Nature Medicine지 발표)
1. 서론
자가포식이 대사 조절에서 중요함이 점점 확실해지고 있으나 당대사의 대부분을 차지하는 근육, 간에서의 자가포식 및 이와 관련된 미토콘드리아의 역할이 불분명하였음. 이에 저자들은 근육, 간세포 특이적인 자가포식유전자 적중 마우스를 제조하여 자가포식의 대사조절 및 미토콘드리아 기능에 관한 역할을 조사함.

2. 본론
 근육 또는 간세포 특이적 자가포식유전자 적중 마우스는 예상과 달리 체중 및 지방조직의 큰 감소를 보였으며 고지방식을 한 경우에도 체중 증가 및 인슐린 저항성을 보이지 않았음.
 그 기전을 연구한 결과 자가포식의 결핍으로 미토콘드리아 기능 저하가 초래되고 미토콘드리아 스트레스로 인하여 FGF21 이라는 물질이 ‘마이토카인’으로 분비되기 때문임을 알게됨.
 이러한 자가포식의 이상이 마이토카인 분비로 이어지는 세포내 분자생물학적 기전을 규명하였음. 
 연구결과, 자가포식 기능을 인위적으로 조작한 쥐와 그렇지 않은 쥐를 비교한 동물실험에서도 뚜렷한 변화가 확인됨.
 자가포식 기능이 정상인 쥐에 비해 조작을 가한  쥐의 인슐린 저항성은 최대 75% 가량 감소했고, 체중 역시 3분의 1 정도 감량이 이뤄짐.  지방의 경우 절반 가까이 줄어듬.
 마이토카인 분비에 관여하는 자가포식 기능을 조절할 수만 있다면, 앞으로 인슐린 저항성 문제로 생긴 2형 당뇨병 환자에 대한 보다 근본적인 치료가 가능질 수 있다는 의미.
 또 환자 상태에 따라 세포보다 더 작은 단위까지 치료를 할 수 있게 돼 아예 병을 일으키는 원인 또한 조절할 수 있을 것으로 기대됨.

3. 결론
 자가포식 및 미토콘드리아 기능을 조절함으로써 ‘마이토카인’의 분비의 조절과 이에 따른 당뇨병, 비만의 조절이 가능하다는 이론적 근거를 확립하였으며 이러한 이론적 배경에 따른 새로운 약제의 개발이 가능해 짐.

그림. 자가포식결핍세포로부터 마이토카인의 분비 및 이에 의한 대사 개선, 체중 감소 및 당뇨병 치료 효과


Journal Reference
Autophagy deficiency leads to protection from obesity and insulin resistance by inducing Fgf21 as a mitokine
Kook Hwan Kim, Yeon Taek Jeong, Hyunhee Oh, Seong Hun Kim, Jae Min Cho, Yo-Na Kim, Su Sung Kim, Do Hoon Kim, Kyu Yeon Hur, Hyoung Kyu Kim, TaeHee Ko, Jin Han, Hong Lim Kim, Jin Kim, Sung Hoon Back, Masaaki Komatsu, Hsiuchen Chen, David C Chan, Morichika Konishi, Nobuyuki Itoh, Cheol Soo Choi & Myung-Shik Lee
Nature Medicine (2012) DOI: doi:10.1038/nm.3014
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