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성(性)호르몬으로 몸의 크기를 조절하다...중앙대 현서강 교수와 서울대 김빛내리 교수팀
생명과학 교육과학기술부 (2012-07-05)

성호르몬이 동물의 성(性)적인 성숙뿐만 아니라 발육기의 성장도 조절한다는 사실이 국내 연구진에 의해 밝혀졌다.  
중앙대 현서강 교수(37세)와 서울대 김빛내리 교수(42세)가 주도하고, 김화 박사(제1저자)가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 일반연구자지원사업(신진연구)과 리더연구자지원사업(국가과학자)의 지원으로 수행되었고, 생명과학분야의 권위 있는 학술지인 ‘유전자와 발생(Genes and Development)’지 최신호(7월 4일자)에 게재되었다. (논문명 : Conserved microRNA miR-8 controls body size in response to steroid signaling in Drosophila)

사람의 중요한 유전자들이나 질병과 관련된 신호전달체계가 대부분 초파리에도 그대로 존재하고 있어, 오늘날 초파리를 이용한 연구결과는 인간의 다양한 생명현상을 이해하는데 큰 도움을 얻고 있다. 

초파리의 성장과정도 사람과 비슷하다. 사람의 발육기에 해당하는 유충기에 초파리도 급격히 성장하고, 사람이 사춘기를 지난 후 성인이 되고 성장이 멈추는 것과 같이, 초파리도 성호르몬(엑다이손)의 수치가 최고조에 달할 때 성장이 멈추면서 성적인 성숙과정(번데기시기)에 들어간다.

그러나 지금까지 동물이 성적인 성숙을 통해 성체(成體)가 되는 과정과 발육기의 성장을 통해 최종적인 신체의 크기가 결정되는 과정이 서로 밀접한 관련이 있다는 사실은 잘 알려져 있지만, 분자유전학적으로 어떻게 상호작용하는지는 거의 알려진 바가 없다. 

현서강, 김빛내리 교수 연구팀은 성호르몬(엑다이손*)이 성장에 관여하는 마이크로 RNA**(miR-8***)와 그 표적유전자(USH****)의 생성을 핵심적으로 조절하여 결국 초파리의 크기도 결정한다는 사실을 밝혀냈다.
    * 엑다이손 : 초파리의 성적인 성숙과정을 담당하는 대표적인 스테로이드 성호르몬
   ** 마이크로 RNA : 아주 작은 한 가닥의 RNA로, 생물체의 발생, 성장, 노화, 사멸 등 생명현상 관여
  *** miR-8 : 마이크로 RNA의 한 종류로, 인슐린 신호전달을 촉진시켜 개체의 성장과 세포증식 도움
 **** USH : 초파리 miR-8의 타깃유전자로, miR-8에 의해 발현이 저해됨


연구팀은 지난 2009년 miR-8이 표적유전자(USH)를 통해 인슐린의 신호전달과 개체의 성장을 조절한다는 사실을 규명하였다(Cell, 2009. 12). 

이번 결과는 그 후속연구로, 연구팀은 엑다이손이 수일간 유충기에 마이크로RNA(miR-8)의 생성을 억제하면서 동시에 USH의 생성을 향상시켜 인슐린의 신호강도의 변화를 조절하고, 결국 최종 성체의 크기를 결정한다는 것을 확인하였다. 

연구팀은 초파리에 있는 miR-8을 인위적으로 결핍시키거나 과다생산하면 엑다이손 효과와 상관없이 난쟁이나 거대 초파리를 만들 수 있음을 보여, 성장을 조절할 수 있는 가능성을 열었다. 

또한 USH의 양을 인위적으로 조절해도 역시 비슷한 효과를 관찰하였다. 그러나 miR-8이 아예 결실되면, 엑다이손에 의한 인슐린 신호전달이나 개체 크기 조절 작용도 사라짐을 발견하였다. 

여기서 주목할 점은 마이크로RNA(miR-8)와 USH 및 인슐린 신호전달 과정이 초파리와 인간에게 공통으로 존재하여 중요한 기능을 한다는 것이다. 또한 실제 포유동물도 스테로이드계 성호르몬이 마이크로RNA(miR-8)의 생성을 억제하는 것으로 알려졌다. 

따라서 이번 연구결과는 ‘스테로이드계 성호르몬 ⇢ miR-8 ⇢ USH ⇢ 인슐린 신호전달 ⇢ 개체 크기 조절’로 이어지는 과정이 인간의 사춘기 신체성장과정 및 스테로이드 호르몬 의존적 세포증식 과정에 중요한 축으로 작용할 가능성을 제시하였다. 

현서강 교수는 “이번 연구성과는 성호르몬에 의한 성적인 성숙과정이 어떻게 신체성장과정과 작용하는지를 분자유전학적으로 이해하는데 밑거름이 될 것이고, 궁극적으로 최근 6년간 18배나 급증한 성조숙증과 같은 성장장애 치료에도 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
동물의 최종 신체크기가 어떻게 결정되는지는 여전히 생명과학분야의 수수께끼이다. 동물 성장은 비연속적인 과정으로 특정 시기에 급속한 신체성장이 일어나고 성적성숙과정에 들어가면서 성장이 멈추고 신체크기가 결정된다. 인슐린 신호전달과정은 신체성장의 중요 pathway이다. 초파리의 유충에서 번데기에 이르는 과정은 사람의 청소년기에서 성인에 이르는 과정과 유사성이 있다. 이전 초파리 연구에서 유충시기의 인슐린 신호전달과정이 적절한 유충발생 및 번데기 형성과정에 중요하다는 사실이 알려졌다. 흥미롭게도 엑다이손이라는 스테로이드 호르몬이 번데기 형성과정 뿐만 아니라 유충시기의 인슐린 신호를 저해하여 개체의 성장을 저해할 수 있다는 보고가 있었고, 이것이 결국 개체성장과 개체의 성적성숙과정이 서로 조화롭게 조절되는데 기여할 것으로 추측된다. 하지만 아직까지 엑다이손이 어떻게 인슐린 신호를 저해하여 개체의 크기를 결정 할 수 있는지는 알려져 있지 않았다.

2. 연구결과
우리는 이전 연구를 통해 초파리 마이크로RNA인 miR-8이 USH이라는 표적 유전자를 통해 인슐린 신호전달을 조절하고 개체의 크기를 결정할 수 있음을 보였다. 이번 연구에서는 이 miR-8 이 엑다이손에 의해 그 생성이 저해되고 이러한 조절 작용이 엑다이손의 개체 크기 결정에 핵심으로 작용함을 보인 것이다.
초파리 유충 발생과정에서 엑다이손 신호가 증가함에 따라 miR-8 마이크로RNA가 점진적으로 감소하고 miR-8의 표적유전자인 USH은 점진적으로 증가함을 관찰 하여 이들 유전자들이 엑다이손에 의해 조절될 수 있을 것이라는 힌트를 얻었다. 초파리 세포주 및 초파리 지방세포를 대상으로 한 실험에서 엑다이손이 엑다이손 수용체 신호전달 과정을 통해 miR-8을 전사 수준에서 억제함을 발견하였고,  더 나아가 이러한 조절 작용이 수일에 걸친 유충 발생과정에 지속적으로 일어나고 있음을 발견하였다. 또한 유전학적 조작을 통해 초파리 생체 내 miR-8의 농도를 변화시킴으로써 난쟁이 초파리나 거대 초파리를 만들 수 있음을 보였고,  miR-8을 인위적으로 과량 발현 할 시 엑다이손의 성장저해효과를 막을 수 있음을 보였다. 이는 곧 엑다이손이 miR-8의 양적 변화를 일으켜 신체의 크기를 조절한다는 사실을 증명한다. 또한 miR-8이 결실된 초파리에서는 엑다이손에 의한 인슐린 신호전달 조절이나 개체의 크기 조절 작용이 사라짐을 발견하였고, miR-8의 표적유전자인 USH의 발현을 저해하거나 과량발현 시킬 시에도 엑다이손을 통한 개체 크기 조절 작용을 막을 수 있음을 보였다. 이를 통해 miR-8과 이의 표적 유전자인 USH이 엑다이손에 의한 신체크기 조절 작용에 핵심 유전자들이라는 사실을 밝혔다.


(좌) 초파리 유충에 엑다이손 (20E)을 처리 할 시 miR-8의 양이 줄어듦.
(우) 인위적으로 miR-8 양을 조절하여 정상보다 작거나 큰 초파리 번데기를 만듦.

Journal Reference
Conserved microRNA miR-8 controls body size in response to steroid signaling in Drosophila
Hua Jin, V. Narry Kim, and Seogang Hyun
Genes Dev. July 1, 2012 26: 1427-1432; doi:10.1101/gad.192872.112

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