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새로운 생체시계 유전자 기능 밝혀내다...KAIST 최준호 교수팀
생명과학 교육과학기술부 (2011-02-17)


            <KAIST 최준호 교수>

교육과학기술부(장관 이주호)는 24시간을 주기로 반복적으로 일어나는 행동 유형의 하나인 일주기성 생체리듬을 조절하는 새로운 유전자(투엔티-포, Twenty-four)와 이 유전자의 기능 메커니즘이 국내 연구진에 의해 세계 최초로 밝혀졌다고 발표했다.

투엔티-포는 ‘21세기 프론티어 뇌기능활용 및 뇌질환치료기술개발사업’(사업단장 김경진)의 지원을 받은 KAIST 생명과학과 최준호(58)교수·이종빈(30)박사 팀이 미국 노스웨스턴대학교 신경생물학과 라비 알라다 교수·임정훈 박사 팀과의 국제 공동연구를 통해 발견한 것으로 ‘네이처(Nature)' 2월호(2011년2월17일자)에 게재됐다.

동 논문의 공동 주저자인 이종빈, 임정훈 박사는 KAIST에서 수학한 국내박사 출신(지도교수 최준호)으로 현재 박사후 연구원으로 동 연구에 참여하고 있으며, 이번 성과는 국내에서 양성한 신진연구원이 주도했다는 점에서 큰 의의를 지닌다.

연구팀에 따르면 형질 전환 초파리를 대상으로 지난 4년간 행동 유형을 실험한 결과 뇌의 생체리듬을 주관하는 신경세포에서 기존에 알려지지 않은 새로운 유전자인 투엔티-포가 존재한다는 사실을 알아냈다. 

기존의 생체리듬에 관여하는 유전자들이 DNA에서 mRNA(전령RNA)로 바뀌는 과정(전사단계 : Transcription)에서 작용하는 것과 달리 투엔티-포는 전사단계의 다음단계인 mRNA가 리보솜에서 단백질로 만들어지는 단계에서 작용한다. 특히 투엔티-포는 생체리듬을 조절하는 중요한 유전자인 피리어드(Period) 단백질*에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
   * 피리어드(Period) 단백질 : 생체 시계 세포들은 외부 자극없이 스스로 돌아가는 분자적 시계 구조를 신경세포마다 가지고 있는데, 피리어드는 이러한 분자적 시계의 구성 유전자 중 하나임. 피리어드 단백질은 생체 시계의 중심 유전자인 클락(Clock)에 의한 전사 활성을 억제 시키는 역할을 함

이는 유전자의 기능을 밝히는 실험을 통해 이 유전자가 만드는 단백질이 신경세포에서 어떻게 기능을 하는지 과학적으로 증명한 것이다. 이번 발견은 기존의 생체리듬에 관여하는 각종 유전자의 작용 메커니즘과 전혀 다른 것으로 생체리듬의 연구 분야에서는 획기적인 일로 평가받고 있다.

이 연구 결과는 앞으로 인간을 포함한 고등생물체의 수면장애·시차적응·식사활동·생리현상 등 일주기성 생체리듬의 문제를 해소하는 방안을 찾는데 중요한 열쇠가 될 것으로 전망된다.

최준호 교수는 “생체리듬의 조절이 유전자의 번역단계에서도 이루어지고 있음을 밝혀 생체시계의 새로운 작용 메커니즘을 찾아냈다는 점에서 연구 결과의 의미가 크다”고 말했다. 

연구팀이 새 유전자의 이름을 투엔티-포(Twenty-four)라고 붙인 것은 일주기성(24시간)에 부합하고 유전자 기호 번호(CG4857)를 합한 숫자가 24라는 점에 착안한 것이다.

1. 일주기성 생체 리듬

  여러 가지의 생체시계 중 일주기 리듬은 생물체가 하루 24시간 주기에 적응하여 낮에는 활동적이고 밤에는 휴식을 취하는 주기를 유지하는 것으로 행동, 먹이활동, 생리적 현상, 수면 등이 이러한 일주기 리듬의 지배를 받고 있다.  일주기리듬은 지구의 자전으로 생겨나는 낮과 밤의 환경 변화에 적응하기 위하여 생성된 것으로 박테리아부터 초파리, 쥐, 인간에 이르는 다양한 생명체가 일주기성 생체리듬을 가지고 있다. 각 생물체의 뇌에 존재하는 생체 시계는 빛이나 온도 변화와 같은 외부의 자극이 주어지지 않더라도 여러 생명 현상이 약 24시간의 주기를 가지도록 조절한다. 일주기성 생체 리듬은 수면 항상성과 더불어 개체의 수면을 조절하는 요소로 알려져 있다. 생체 시계와 관련된 생명 현상으로는 생체의 여러 가지 생리현상, 시차(jet lag), 일반인보다 일찍 자고 일찍 일어나는 수면위상전진 증후군(Advanced Sleep Phase Syndrome, ASPS) 등이 알려져 있다.

아래의 왼쪽 그래프는 자연형 초파리의 일주기성 생체리듬을 나타내는 것으로 그 주기는 23.5시간이고, 오른쪽 그래프는 twenty-four 형질 전환 초파리의 일주기성 생체리듬으로 주기는 약 27시간이다. 자연형 초파리에 비해 형질 전환 초파리의 일주기성 행동의 주기가 길어져있다.


2. 본 연구 결과의 개요

 본 연구는 기존에 알려진 생체리듬 유전자 이외에 새로운 생체 리듬 유전자 twenty-four를 발굴하고, twenty-four가 생체 리듬을 유지하는데 핵심적인 PERIOD단백질 합성이 잘 이루어지도록 한다는 점을 밝혔다. 이는 생체리듬유전자의 번역 단계에서 생체 리듬을 조절한다는 것을 밝혀 기존에 알려지지 않은 생체리듬 기작의 새로운 패러다임을 규명한 것이다.

그림 1. 초파리 행동 주기 측정 기구

 좌측 상단 사진은 생체리듬 측정에 사용되는 유리관과 행동 주기를 측정하는 모니터이다. 먹이가 들어있는 유리관에 초파리를 한 마리씩 넣고, 이 유리관을 32개의 채널로 이루어진 모니터에 장착한다. 각 채널에는 적외선 장치가 부착되어 있어 초파리의 움직이면 적외선을 차단하게 되고 차단되는 횟수가 컴퓨터에 자동으로 저장된다. 이 데이터를 통계 프로그램을 이용해 일주기성 생체 리듬이 변화되었는지 분석한다.

그림 2. twety-four 돌연변이 초파리 뇌의 PERIOD 단백질의 변화


왼쪽 사진은 야생형 초파리의 뇌, 오른쪽 패널은 twenty-four 유전자가 망가진 돌연변이체의 뇌이다. 돌연변이체의 생체리듬 세포에서 PERIOD 단백질의 양이 줄었음을 알 수 있다.

그림 3. twenty-four 단백질의 초파리 뇌에서 발현 위치


좌측 사진은 자연형  초파리 뇌 속에 내재된  생체시계에 해당하는 신경세포로 생체리듬을 주관하는 신경세포이다. 초록색으로 표지된 부분이 twenty-four 단백질이  신경세포의 세포질에서 발현되고 있는 것이고, 붉은 색은 생체리듬의 대표적 조절단백질인 PERIOD 이 신경세포의 핵에서 발현되고 있는 것이다. 두 단백질이 같은 생체시계 신경세포에서 발현되고 있는 것을 알 수 있다 .

그림 4. twety-four의 작용 모식도


 twenty-four는 단백질 합성에 관계된 여러 단백질과 상호 작용하며,PERIOD의 합성이 잘 이루어지도록 작용한다.



 

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