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물리학과 생화학의 융합연구로‘DNA 염기쌍 오류 복구 메커니즘’밝혀내
생명과학 교육과학기술부 (2011-01-31)

DNA 염기쌍 오류 복구에 관련된 근본적인 질문 중의 하나인 'DNA 효소들이 어떻게 특정 위치를 찾아내고 그 신호를 전달하는지'에 대한 해답이 물리학과 생화학의 융합연구로 밝혀졌다. 

포항공과대학교(이하 포스텍) 이종봉 교수, 박사후 연구원 정철현 박사, 박사과정 조원기 씨가 주도하고 포스텍 반창일 교수팀과 미국 오하이오 주립대 리차드 피셸 (Richard Fishel) 교수팀이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)이 추진하는 중견연구자지원사업(핵심연구)의 지원을 받아 수행되었다. 

연구결과는  자매지 ‘네이처 스트럭처럴 몰레큘러 바이올로지(Nature Structural & Molecular Biology)’ 온라인 속보(1월 30일 미국동부시간)에 게재되었다. 
     (논문명 : MutS switches between two fundamentally distinct clamps during mismatch repair)

이종봉 교수팀과 반창일 교수팀은 DNA와 DNA 오류 복구에 참여하는 단백질 간의 상호작용과 단백질의 움직임을 물리학적 연구․분석 방법과 생화학적 조작을 통하여 나노미터* 수준에서 실시간으로 관측하는데 성공하였다.
     * 나노미터 : 10억분의 1미터로, 성인 머리카락 굵기의 10만분의 1에 해당됨

DNA를 복제하거나 재조합할 때, DNA에서 염기쌍 오류(mismatch)가 발생할 수 있다. 이러한 오류가 누적되면 돌연변이가 생겨 세포의 기능에 심각한 문제를 일으키고, 심지어 암세포가 발생하기도 한다.

그러나 우리 몸에는 이러한 DNA 오류를 자동적으로 복구하는 시스템이 존재한다. 연구팀은 전반사 형광 현미경을 이용한 단일분자 기술(FRET), 단일입자추적(single-particle tracking) 등의 물리학적 연구․분석 방법과 DNA 및 단백질에 대한 생화학적 조작을 통하여 우리 몸의 DNA 염기쌍 오류 복구 시스템을 단일분자 수준에서 연구할 수 있는 방법을 개발하였다. 

이종봉 교수는 “이번 연구는 물리학과 생화학의 융합연구를 토대로  DNA 염기쌍 오류 복구의 시작을 담당하는 MutS 단백질을 실시간으로 관측하여 MutS의 오류 염기쌍 인식과 그 오류 염기쌍의 존재를 알리는 메커니즘을 규명하였다. 이는 그동안 해결하지 못했던 DNA 염기쌍 오류 복구 메커니즘을 단일분자수준에서 밝힐 수 있는 방법을 제시한 것으로 의미가 있다”고 연구의의를 밝혔다. 또한 “생체 내에서 DNA 염기쌍 오류 복구의 실패는 유전성 대장․직장암, 유방․난소 종양 등의 질병을 일으키므로, DNA 오류 복구 메커니즘을 이해하는 것은 해당 질병을 근본적으로 치료하는데 공헌할 것으로 기대한다”고 향후 영향력을 전망하였다.

<연구개요>

이종봉 교수팀은 연구자들의 오랜 숙제인 ‘DNA 오류 복구 시스템에서 오류 염기쌍을 찾는 단백질(MutS)이 어떻게 30억 개의 염기쌍들 중에서 잘못된 하나의 염기쌍을 찾아낼 수 있을까?’라는 질문에 대한 해답을 박테리아 시스템을 이용해 규명하였다. 

MutS 단백질은 체온에 의한 열 변동(thermal fluctuation)을 이용하여, 두 가닥으로 꼬여있는 DNA를 따라 일차원적으로 빠르게 회전확산 운동을 하면서 오류 염기쌍을 탐색한다. 오류 염기쌍을 신속하게 찾기 위해서 MutS 단백질은 DNA의 염기 하나하나를 비교 분석하는 것이 아니라, DNA의 구조적 변화를 감지하여 오류 염기쌍을 찾아낸다. 


DNA에는 MutS 단백질의 회전확산 운동을 방해하는 또 다른 단백질이 붙어 있다. 그러므로 MutS가 이러한 단백질 사이의 한 영역에 오랫동안 머무르면 오류 염기쌍을 찾는데 효율적이지 못하다. 이번 연구결과는 MutS 단백질이 약 1초 동안에 약 700개의 염기쌍을 탐색한 후, DNA 상의 새로운 장소로 이동하여 다시 염기쌍 오류를 찾아간다는 메커니즘을 밝혀낸 것이다. 

또한 연구팀은 MutS 단백질이 오류 염기쌍을 찾아낸 후 이를 복구 (수리)하기 위하여 적어도 염기쌍 수천 개 정도의 거리까지 직접 이동하고, 오류를 알린다는 사실을 확인하였다. 

이러한 신호전달 메커니즘은 지난 20여 년간 DNA 염기쌍 오류 복구 분야에서 논쟁의 중심에 있었다. 

연구팀은 MutS 단백질이 오류 염기쌍을 찾은 후, 아데노신 3인산(ATP*)과 결합하여 그 오류 염기쌍으로부터 빠져나와, DNA에서 ATP 에너지를 소모하지 않고 단지 열 변동에 의한 회전확산운동만으로 움직인다는 사실을 실시간으로 관측할 수 있었다.
     * ATP : 모든 생물의 세포 내 존재하여 에너지 대사에 매우 중요한 역할을 함

이와 같이 ATP와 결합된 MutS 단백질은 염기쌍 수천개 만큼의 먼 거리까지 직접 이동하여 신호를 전달하기에 적합한 안정된 구조를 갖추고, 매우 긴 시간(약 10분)동안 DNA상을 움직이는 것으로 확인되었다.

그림 1. MutS 단백질이 오류 염기쌍에 달라붙기 전 약 1.5초 동안 DNA가 확산운동을 통하여 오류 염기쌍을 찾고 있다. 이러한 MutS 단백질의 움직임을 FRET 변화를 통하여 확인할 수 있다. 

< 그림 2 >

그림 2. MutS 단백질이 오류 염기쌍에 붙어 있을 때 ATP와 결합하여 오류 염기쌍으로부터 빠져나옴을 알 수 있다.


< 그림 3 >

그림 3. (a) 실제 생체 내에 있는 DNA에는 많은 단백질들이 붙어서 활동하고 있다. MutS 단백질이 다른 단백질들 간의 영역을 약 1초 동안 탐색하며  오류 염기쌍을 찾는다.
        (b) 일단 오류 염기쌍을 찾으면 3초 동안 붙어서 ATP가 결합하기를 기다리고 있다. ATP와 결합된 MutS는 매우 안정된 구조로 DNA를 따라서 그 다음 신호를 전달하고 있다.
        (c) 이번 연구를 통해서 제시되는 모델로서, MutS/MutL 복합체의 직접적인 열적 확산운동을 통해 DNA 오류 복구 기능을 수행하고 있다.

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