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감마델타 T 세포의 활성 기전과 기능 발견
의학약학 KISTI (2010-09-10 09:38)

스크립스 연구소의 두 연구팀이 두 연관된 논문들을 9월 3일자 학술지 “Science”에 잇따라 발표하였다. 연구는 피부와 그 밖의 기관에서 특정 형태의 면역 세포를 활성화 시키는 기전을 발견했으며, 이는 염증, 상처, 천식 그리고 악성 종양을 치료하기 위한 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있다.

감마델타 T세포는 상피 조직 내에서 발견되는 면역세포이다. 상피 조직은 피부와 장이나 폐 같은 기관의 가장 바깥 층을 구성하는 얇은 세포 층이다. 이 세포들은 상피 조직에서 손상이나 질병의 인지에서 독특하고 결정적인 역할을 한다. 연구자들은 감마델타 T세포들이 흉선에서 태아 발생 때 일찍이 생겨나 상피 조직으로 이동한다는 것을 알았다. 면역 계의 알파베타 T세포와 달리, 대부분의 감마델타 T세포는 혈류를 통해 순환하지 않는다. 대신, 그것들은 피부, 폐, 장의 주요한 T세포 구성원이며, 손상과 질병에 대해 이웃하고 있는 상피세포를 감시한다. 그러나 감마델타 T세포의 정확한 활성 기전과 기능을 잘 알려져 있지 않았다.

스크립스 연구소의 Wendy Havran 교수와 Ian Wilson 교수 연구팀은 감마델타 T세포의 활성을 위해 어떤 분자가 중요한가에 대한 답을 얻기 위해 함께 연구했다. Wendy Havran 교수 연구팀은 이들 세포들의 상처 치료 능력을 조절하는 감마델타 T 세포를 위한 새로운 공-자극 물질을 규명했다. Ian Wilson 교수 연구팀은 지금까지 잘 알려지지 않은 감마델타 T 세포의 공자극(costimulation) 기전을 밝히는데 초점을 맞췄다. Wilson 교수는 감마델타 T세포의 세호 신호전달 과정에서 분자적 기전을 밝혔다.

8년 전, Havran 교수 연구팀은 피부가 절단이나 손상을 받았을 때, 상처 치료가 감마델타 T세포의 도움으로 더 빨라질 수 있다는 것을 알았다. 이 연구에 이어, Havran 교수팀은 어떻게 감마델타 T세포가 상처 치료를 빠르게 하는지를 알아내기 위해 두 성공적인 과제를 이끌었다. 연구팀은 상피에서 주요한 상피 세포 형태인 케라티노사이트(keratinocytes, 각질 형성 세포)가 피부에 대한 손상을 감지하고 항원(면역계에 의해 인식되는 분자)을 발현한다는 것을 보였다.
이 항원은 감마델타 T세포에 의해 인식되고, T세포는 활성화되어 형태적 변화를 겪는다. T 세포는 케라티노사이트와 다른 상피 세포들에 결합하는 성장 인자를 대량 생산한다. 성장 인자들은 이들 세포들의 증식을 촉진하고, 이는 상처 봉합으로 이어진다. 감마델타 T 세포 또한 상처 치료 반응을 증가시키기 위해 증식한다. Wilson 연구팀은 1996년에 알파베타 T세포 수용체의 구조를 처음으로 풀었다. 체내에서 활성화되기 위해, T 세포는 T 세포 수용체에 의해 항원 인식이 되어야 한다. 알파베타 T 세포에 관한 연구로부터, 그들은 대부분의 T 세포는 한가지 신호로만은 충분치 않고 두 번째의 또는 공자극 신호가 필요하다는 것을 알았다. 감마델타 T 세포가 두 번째 신호를 필요로 하는지에 대한 여부는 알지 못했는데, 두 연구는 감마델타 T 세포를 위한 새로운 공자극 수용체로써 결합 부착 분자인 JAML(junctional adhesion molecule?like protein)를 규명했다.
이 수용체는 케라티토사이트에서 발현되는 리간드 CAR(coxsackie and adenovirus receptor)에 결합한다. 손상이나 질병이 있을 때, 분자는 발현이 증가된다. 서로간의 상호작용을 통해 전달되는 신호는 조직 복구나 종양의 사멸을 돕는 T 세포 반응을 공자극한다. JAML 분자는 상피의 감마델타 T세포의 활성을 위한 공자극성 수용체이다. CAR과 JAML의 분자적 상호작용은 PI3K라고 하는 중심적 신호 전달 인자를 불러모은다.

피부와 장에서 감마델타 T 세포는 T세포의 JAML과 손상 받은 케라티노사이트의 CAR의 결합에 의한 공자극 신호를 필요로 한다. 이것은 감마델타 T 세포의 온전한 활성으로 이어지고 상처 치료를 가능하게 한다. 연구팀은 또한 T 세포가 공자극을 어떻게 받는지 상세히 알기 위해 CAR과 JAML의 분자적 상호작용에 대한 삼차원적 구조를 X-선 크리스탈로그래피를 이용해 알아냈다. 연구팀은 이 발견을 동물 모델에서도 확인했다. 쥐에서 JAML과 CAR의 상호작용을 차단했을 때, 감마델타 T 세포의 활성과 상처 치료에 결함이 생긴다는 것을 알았다. 이것은 JAML로부터 공자극 신호가 상처에 대한 감마 T 세포 반응에 필수적이라는 것을 증명한다.

연구팀은 다음으로 인간에서 JAML과 CAR의 상호작용을 시험할 예정이다. 만성적 상처는 당뇨를 가진 환자에 임상적인 문제를 증가시킨다. 현 연구는 이러한 환자에서 상처 치료를 더 빨리 자극하기 위한 미래의 치료법에 JAML과 CAR이 표적이 될 수 있음을 제안한다.

Journal References:
1. Deborah A. Witherden, Petra Verdino, Stephanie E. Rieder, Olivia Garijo, Robyn E. Mills, Luc Teyton, Wolfgang H. Fischer, Ian A. Wilson, and Wendy L. Havran. The Junctional Adhesion Molecule JAML Is a Costimulatory Receptor for Epithelial γδ T Cell Activation. Science, 2010; 329 (5996): 1205-1210 DOI: 10.1126/science.1192698
2. Petra Verdino, Deborah A. Witherden, Wendy L. Havran, and Ian A. Wilson. The Molecular Interaction of CAR and JAML Recruits the Central Cell Signal Transducer PI3K. Science, 2010; 329 (5996): 1210-1214 DOI: 10.1126/science.1187996

정보제공 : KISTI 미리안 글로벌동향브리핑
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