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뉴스 생명과학
이화여대 이원재 교수팀, 腸세포의 세균 조절 기전 규명
Bio통신원(교육과학기술부)
이화여자대학교 생체 공생시스템 창의 연구단(이원재 단장)이 세계 최초로 동물의 腸세포에 공생 미생물과 非공생 세균을 효과적으로 제어하는 면역 반응 기전이 있음을 규명하여, 腸세포의 미생물 조절 기능 저하로 인해 발생되는 질환을 이해하고 치료하는데 학문적 토대를 마련하였다.
생명체의 몸은 일반적으로 모든 미생물(유익한 공생 미생물과 非공생 미생물)에 대하여 강력한 방어 작용을 수행하지만, 예외적으로 腸세포는 유익한 공생 미생물은 보호하는 반면, 非공생 세균은 신속히 제거하는 특이한 이중적인 반응을 보여 왔다. 그러나 이 원리는 지금까지 생물학계에 풀리지 않는 숙제로 남아 있었다.
연구단은 이번 연구를 통해 장세포에서 비공생 세균은 제거하고 동시에 공생 미생물을 보호하는 DUOX 효소의 기능과 조절 기전을 규명하였다. 지금까지 연구단은 유전학적 동물 모델인 초파리를 도입하여, 장세포가 비공생 미생물을 제거하는 효소인 DUOX가 있음을 발견하였고(2005년 사이언스지, 2009년 디벨롭멘탈 셀지 발표), 또한 공생 미생물을 보호하는 기전이 있음을 발견하였다(2008년 사이언스지 발표).
이원재 단장과 하은미 박사 및 이경아 박사과정생의 주도로 진행된 이번 연구는 교육과학기술부(장관 안병만)와 한국연구재단(이사장 박찬모)이 추진하는 ‘기초연구 창의연구진흥사업’의 지원을 받아 수행되었으며, 연구 결과는 ’네이처 이뮨놀로지(Nature Immunolgy)‘ 8월 10일(월)자에 게재된다.
이원재 단장은 “이번 연구는 궁극적으로 공생 미생물이 어떻게 장세포의 미생물 제거 시스템을 회피하면서 장 내에 서식할 수 있는가라는 생물학적 수수께끼를 풀 수 있는 결정적인 단서를 제공하고, 나아가 면역 방어 기전 문제로 발생하는 질병의 근원을 발견하고 체계적인 치료 방안을 모색하는데 기여할 것”이라고 연구성과의 의의를 설명하였다.
연구성과 설명자료
1. 연구배경
○ 초파리 (fruit fly: 학명 Drosophila melanogaster)는 1908년 미국의 Thomas Hunt Morgan이 생물학연구에 도입한 이래 만 100년이 지난 지금까지 생물학 분야의 가장 강력한 실험 동물 모델로 연구되고 있으며 특히 발생학 및 유전학분야에 크게 공헌하였다.
○ 만약 음식물 섭취 시 유입되는 非공생 미생물을 腸세포가 제대로 제거하지 못한다면 어떤 일이 발생할까? 음식물을 먹고 감염되어 죽는 것인가? 만약 그렇다면 腸세포는 끊임없이 유입되는 음식물 유래 미생물을 항시 제거하는 특별한 면역 시스템이 존재해야 할 것이며, 이는 개체의 생존에 필수적인 요소일 것이다. 그러므로 그러한 면역시스템의 규명과 작동기전의 증명은 매우 중요하다. 뿐만 아니라, 腸에는 장내 항상 서식하며 유익한 기능을 담당하는 공생 미생물이 존재한다. 이들 역시 미생물임에도 불구하고 腸세포는 非 공생 세균과 차별적으로 인지하며 보호한다. 이러한 腸세포에서 일어나는 차별적인 미생물 조절 기전은 생명체의 건강과 생명 유지에 매우 중요할 것이며, 위와 같은 과학적 질문에 대한 해답은 본 연구 결과를 통하여 얻을 수 있었다.
2. 연구방법 및 결과
○ 본 연구진의 근본적 질문에 대한 해답은 아래와 같은 선행 연구 결과를 통해 실마리를 얻을 수 있었다. 본 연구진은 DUOX라는 腸의 효소가 非 공생 세균이 장내 유입되면 활성산소를 만들어 미생물을 제거한다고 발표한바 있다 (2005년도 Science 및 2005, 2009년도 Developmental Cell에 발표). 이와 같은 선행연구결과를 토대로 DUOX가 제거된 초파리를 이용해서 실험해 본 결과, DUOX가 제거된 초파리는 腸세포가 음식물로부터 유래된 미생물을 제거하지 못하여 죽는다는 사실을 발견하였다. 즉, 음식물섭취 행위가 감염으로 이어져, 이들 초파리들은 장에서 미생물이 수만 개로 불어나게 되어 염증 반응을 일으킨다.
○ 이러한 연구결과를 바탕으로 본 연구진은 DUOX의 발현과 활성화 조절을 통한 非 공생 세균의 제거와 공생세균의 보호 기전을 규명할 수 있었다.
○ 腸 세포는 미생물의 감염을 인지하면, DUOX 효소의 발현량과 활성화 정도가 빠른 시간 내에 증가되어 살균 작용을 하는 활성산소의 합성이 이루어짐으로써 초파리의 건강과 생명유지에 결정적인 역할을 한다. 이러한 DUOX 효소의 발현 증가는 스트레스에 반응하는 대표적 단백질인 MAPK의 활성화과정을 통해 이루어지며, MAPK가 제거된 초파리는 미생물 감염에 치명적인 치사율을 보인다. 뿐만 아니라, 이러한 DUOX는 腸세포에서 활성화 기전 (미생물 인지 -> PLC beta 효소 활성 -> calcium 농도 증가 -> DUOX 활성화 -> 활성산소생성)을 통한 매우 빠르고 효과적인 일련의 방어 작용이 완수된다. PLC beta가 제거된 초파리는 미생물을 인지하나 calcium을 만들지 못하므로 DUOX가 제거된 초파리와 유사하게 활성산소를 만들지 못하여서 非 공생 세균에 의해서 죽게 된다.
○ 그러나 腸내에는 제거되어야 하는 非 공생 세균뿐만 아니라, 공생해야하는 공생 미생물이 존재한다. 평상시에는 외부에서 유입된 非 공생 세균의 노출보다는 공생 미생물과의 접촉이 우위 하므로, 방어 기전뿐만 아니라 공생 미생물을 보호해야 하는 시스템이 필요할 것이다. 본 연구진은 DUOX의 활성화 기전인 PLC-beta를 통한 calcium의 증가는 MAPK의 억제자인 CanB와 MKP의 활성화를 유도하여 평상시에는 MAPK의 활성화를 억제하고 DUOX의 발현을 조절한다. 이러한 조절과정은 불필요한 활성산소의 합성을 제어함으로써 공생 미생물을 보호한다는 것을 증명하였다. 이는 CanB와 MKP의 발현이 억제된 초파리가 DUOX 발현 조절을 제어하지 못하여 활성산소가 과다하게 분비, 장 세포를 손상시킴으로써 수명을 단축시키는 결과로 뒷받침된다. 그러므로 이러한 DUOX의 발현과 활성화 과정을 조절하는 신호 전달 기전은 감염되거나 공생해야하는 미생물을 선택적으로 인지함으로써 장내 활성 산소의 양을 효과적으로 조절하는 주요한 면역 반응을 담당한다. 이러한 DUOX의 기능 조절 기전은 인간의 장 세포에서도 동일하게 작동되는 것으로 증명함으로써 DUOX 기능의 중요성과 생명체의 보편적 면역 반응에 대한 이해도를 향상시키는데 근본적인 토대가 되었다고 생각한다.
3. 연구결론 및 의의
○ 초파리의 腸세포는 음식물에 의해서 유입되는 미생물에 항시 노출되어 있지만 MAPK를 통한 DUOX의 발현양의 조절과 PLC beta-> calcium -> DUOX 활성화 신호 전달에 의해서 만들어지는 활성산소 덕분에 살균작용을 하면서 생존할 수 있다. 腸세포의 이와 같은 반응은 외부 유입 미생물이 감염으로 이어지지 않도록 항시 억제하는 미생물 감시의 파수꾼 역할을 하는 “진정한 최일선의 방어체제” (first-line of defense system)라 할 수 있겠다. 모든 생명체의 腸세포는 비슷한 조건에 처해져 있으며 초파리와 유사한 살균작용이 있을 것으로 생각된다. 인체의 경우도 腸세포에 많은 양의 DUOX가 있는 것으로 알려져 있으며, 그 기능과 역할에 대해서는 아직 실험적으로 완벽하게 증명되지 않고 있다. 본 연구진의 연구 결과는 향후 인체 腸세포의 미생물 제거 기전 연구에 중요한 학문적 단서를 제공할 것이며 나아가서 腸세포의 미생물 제거 기능 저하로 유발되는 질환을 분자적으로 이해하는데 학문적 토대를 제공할 것으로 기대한다.
○ 또 하나의 학문적으로 중요한 사항은 본 연구에서 밝힌 “腸세포의 미생물 제거 시스템”에도 불구하고 여전히 많은 수의 공생 미생물이 장에 서식하고 있다는 것이다. 본 연구 결과는 장세포가 非 공생 혹은 공생 미생물을 차별적으로 인지하여, 활성 산소의 양을 조절함으로써 장내 세포와 미생물간의 상호관계를 효과적으로 제어하는 기전을 증명할 수 있었다. 이러한 규명은 향후 “장세포가 미생물을 어떻게 차별적으로 인지하여, 서로 다른 방향으로 제어할 수 있는가 “를 밝힐 수 있는 중요한 선행 연구가 될 것이며, 궁극적으로 ”공생 미생물이 어떻게 腸세포의 미생물 제거 시스템을 회피함으로써 장 내 서식할 수 있나?”라는 생물학적 미스테리를 풀 수 있는 결정적인 단서를 제공할 것으로 생각된다. 이는 향후 면역 방어 기전의 문제로 일어나는 염증반응과 같은 질병유발 근원을 발견하고, 질환을 유도하거나 유익한 점을 제공하는 미생물의 특성을 파악함으로서 체계적인 질병 치료방안 모색에 기여할 수 있을 것 이라 기대된다.
왼쪽 그림: 평상시 공생 미생물(commensal microbes)이 존재하는 환경에서는 PLC-beta의 활성화를 통한 calcium의 분비, CanB의 활성화 증가로 MAPK (P38)의 활성을 억제함으로써, DUOX의 발현을 제어한다. 반면, 극소수로 노출될 수 있는 외부 유입 세균 (opportunistic pathogens)에 대해서는 PLC-beta를 통한 DUOX 효소 활성을 유도하여, 공생 미생물에는 영향을 주지 않지만 非 공생 세균을 제거 할 수 있는 적정량의 활성산소를 분비함으로써 腸의 건강을 담당한다.
오른쪽 그림: 腸내 와부 유입된 非 공생 세균에 의해 감염되는 경우, 腸세포는 MAPK의 활성화를 증가, DUOX의 발현을 유도하여, 신속한 활성산소의 합성 과정을 도움으로써 면역 반응을 담당한다.
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