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알코올의 효과를 매개하는 열충격인자(HSF1)
의학약학 KISTI (2007-12-11 00:00)
알코올 섭취는 유전자의 발현에 광범위한 영향을 미쳐 장기적인 생리적 변화를 야기한다. 알코올에 반응하는 유전자(ARGs: alcohol-responsive genes)들은 많이 밝혀져 있지만, 알코올이 유전자의 전사를 변경시키는 메커니즘은 아직 명확히 해명되지 않고 있다. 미국 웨일코넬의대의 연구진은 알코올이 다양한 유전자를 활성화시켜 뇌세포의 건강 및 활동성에 영향을 미치는 과정을 규명하였다고 발표하였다.

연구진은 Gabra4라는 유전자에 주목하였다. Gabra4는 알코올에 특히 민감한 것으로 알려진 유전자 중의 하나이다. Gabra4는 중추신경계, 시상, 선조체(striatum), 치아이랑(dentate gyrus), 대뇌피질에 많이 발현되는 뉴런특이적 유전자로서, GABA의 시냅스외 수용체(extrasynaptic receptor)로서 기능하는 리간드관문 이온채널(ligand-gated ion channel)의 구성요소를 코딩한다. Gabra4는 뉴런 특이적 유전자로서 GABA 수용체의 기능과 밀접한 관련을 갖고 있으며, 알코올(10~60 mM)에 의해 in vitro와 in vivo에서 신속하고 장기적으로 활성화되는 것으로 알려져 있다. 연구진은 알코올이 유전자의 발현조절을 통하여 뇌에 영향을 미치는 메커니즘을 규명하고자, Gabra4의 발현조절과정을 분자수준에서 집중적으로 연구하였다.

연구 결과, 알코올은 마우스의 대뇌피질 뉴런에서 열충격경로의 요소들을 활성화시켜 Gabra4와 기타 ARGs의 발현을 증가시키는 것으로 나타났는데, 이 과정을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다. 먼저 알코올은 스트레스관련 생화학적 경로(열충격경로)를 자극하여 HSF1(heat shock factor 1)을 뉴런의 핵으로 들여보낸다. 핵으로 들어간 HSF1은 많은 ARGs의 전사를 촉진하고 HSF1 의존성 유전자인 Hsp70과 Hsp90을 유도한다. 알코올이나 고열에 의한 Gabra4 유전자의 활성화는 HSF1가 ARE(alcohol response element)라는 짧은 DNA 시퀀스에 결합하는 것에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 연구진이 siRNA를 이용하여 HSF1의 수준을 감소시킨 결과 알코올과 열에 의한 Gabra4와 Hsp70의 자극이 억제되었다. 마이크로어레이 분석 결과 많은 ARG들이 ARE-유사 시퀀스를 갖고 있으며, 이 유전자들 중의 일부는 열충격에 의해서도 활성화되는 것으로 나타났다.
연구진은 이상의 연구결과를 종합하여, "알코올이 열충격경로를 활성화하며, 이 과정에서 ARE-유사시퀀스가 알코올 섭취로 인한 유전자발현의 변화를 매개하여 다양한 병리학적 반응을 초래한다."는 결론을 내렸다. 이와 관련하여 연세대학교 생물학과의 권재영 박사(현 예일대 박사후과정) 연구팀은 2004년 C. elegans를 대상으로 한 연구에서, 알코올이 DNA의 특정 시퀀스에 작용하여 열충격경로를 자극한다는 사실을 발견하였는데(Genomics 83; 600~614), 이 시퀀스는 마우스와 인간의 Gabra4 유전자에 존재하는 ARE와 같은 것이어서 이번 연구결과에 힘을 실어 준다.
열충격반응은 유기체가 고열, 감염, 산소부족, 독소 등의 스트레스에 노출될 때 작동하는 자기보호기구이다. 열충격반응은 수십억 년 동안 존재해 왔으며, HSF1은 세균, 초파리, 사람에 이르기까지 보존되어 있다. 현재의 이론에 의하면, HSF1은 평상시에는 열충격단백질(HSP)에 의해 세포질 내에 결박되어 있다가, 스트레스상황이 발생하면 열충격단백질이 떨어져 나가면서 HSF1이 유리된다고 한다. 자유로워진 HSF1은 세포의 핵으로 들어가서 다양한 유전자의 전사와 활성화를 자극하고, 이는 세포로 하여금 스트레스를 극복하게 한다.(Genes Dev 12:3788-3796) 이번 연구에 의하면 뇌세포가 알코올에 노출될 때도 이러한 열충격경로가 활성화되는 것으로 보인다.

그런데 중요한 문제는 「뇌세포가 알코올에 반응하여 열충격경로를 활성화시키는 이유가 무엇인가」라는 점이다. 일반적으로 알코올중독은 간손상이나 뇌손상과 같이 인체에 나쁜 영향을 주지만, 적절한 음주는 심혈관의 건강에 긍정적인 영향을 미치기도 하는 것으로 알려져 있다. 한 이론에 의하면, 알코올이 열충격경로를 자극하면 모종의 유전자가 활성화되어 잘못 폴딩된 단백질을 바로잡는 역할을 한다고 한다. 이는 알코올의 긍정적 효과라고 볼 수 있다. 그러나 열충격경로가 - 발생중인 태아의 뇌, 또는 성인의 뇌에서 - 부적절하게 활성화되면 치명적인 악영향을 끼칠 수도 있다. 따라서 알코올이 열충격경로를 자극함으로써 발생하는 결과의 임상적 해석에 대해서는 보다 심층적인 후속연구가 요망된다. 이번 연구는 만성 알코올중독과 관련된 뇌손상이나 태아알코올증후군 등을 이해하는 데 도움을 줄 것으로 생각된다.

SOURCE: "Alcohol Regulates Gene Expression in Neurons via Activation of Heat Shock Factor 1", The Journal of Neuroscience, November 21, 2007, 27(47):12957-12966.
소스출처: http://www.sciencedaily.com/
정보제공 : KISTI 글로벌 동향 브리핑(GTB)
(본 내용은 한국과학기술정보연구원과 정보이용 협약을 맺고 제공되며 저작권은 한국과학기술정보연구원에 있습니다.)
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