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[2019 국내 바이오 성과 Top 5 선정] 서울대학교 묵인희 교수
"장내 미생물을 이용한 알츠하이머병 완화 가능성 제시"

Transfer of a healthy microbiota reduces amyloid and tau pathology in an Alzheimer’s disease animal model. Gut, doi:10.1136/gutjnl-2018-317431

인터뷰 내용
- 선정된 연구성과의 내용 및 의의
- 해당 분야의 최신 연구 흐름
- 함께 진행한 연구진 소개
- 앞으로의 연구 방향과 계획
- 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?
- 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견?
- 학생/후학들을 위한 조언
- 그 외의 말씀 또는 바람

묵인희 교수 약력 (PDF파일)

묵인희 교수

Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요?

인지장애와 기억손상을 동반하는 대표적 치매 질환으로 알려져 있는 알츠하이머병은 뇌 내 변성된 단백질 (베타 아밀로이드 및 타우)의 축적, 신경세포 손상 및 과도한 염증반응 등 전형적 신경병리학적 특징이 잘 알려져 있으나 발병기전은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 본 연구에서는 알츠하이머성 치매 생쥐모델의 뇌 병변이 악화될수록 정상 생쥐와의 장내 미생물 구성의 차이가 커지는 현상을 통해 장내 미생물과 알츠하이머병과의 연관성을 확인하였습니다. 구체적으로는 치매 생쥐모델의 장내 미생물 군집의 종(species) 구성이 정상 생쥐와 다르게 변형되었고 만성 장 염증반응이 발생하는 것을 확인하고 이를 통해 미생물 군집 변화로 인한 장벽기능 약화가 장내 독소의 혈액으로의 누수를 유발하고 이로 인해 전신적인 염증반응이 증가됨을 확인하였습니다.

실제 장내 미생물 균총의 균형이 깨진 알츠하이머성 치매 생쥐모델에 16주간 주기적으로 건강한 생쥐의 장내 미생물을 투여하는 분변 미생물군 이식 (fecal microbiota transplant, FMT)을 통해 장내 환경변화를 유도하였습니다. 그 결과 질환 생쥐모델의 기억 및 인지기능 장애가 회복되었고 뇌 내 특징적인 단백질 축적과 신경세포의 염증반응이 완화됐습니다. 더불어 장 조직 세포의 퇴화와 혈중 염증성 면역세포 수가 정상 수준으로 회복되어 전신적인 염증 반응이 감소하였습니다. 이러한 연구결과는 생쥐모델에서 장벽의 누수와 혈액 내 면역세포에 의한 염증반응, 그리고 뇌 병변과의 상관관계를 확인함으로써 장내 미생물 불균형을 바로잡아 알츠하이머병 진행속도를 늦출 수 있음을 보여준 것입니다.

 


이미지1.
알츠하이머성 치매 쥐의 장내 미생물 군집 변화가 장 점막 면역기능을 약화시키고 장 조직 세포의 퇴화를 유도하였다. 이러한 변화로 느슨해진 장 장벽을 통해 혈류로 유입된 장내 독소는 혈액 내 염증성 면역세포를 증가시키고 전신적인 염증반응을 일으켜 뇌 병변을 가속화 시키게 된다. 정상 쥐의 건강한 분변 미생물 군집을 질환 모델 마우스에 이식함으로써 장내 미생물 군집과 장내 환경에 변화를 유도한 경우, 기억 및 인지 기능 장애가 개선되고, 베타 아밀로이드와 과인산화된 타우 단백질의 축적, 신경교세포의 과도한 활성을 완화 시킬 수 있음을 확인하였다.

 

Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요?

사람의 장에는 약 1000 종류에 이르는 세균, 곰팡이, 원생동물 등 다양한 미생물이 공생하고 있습니다. 그 무게만 해도 1~3kg이며 인간 유전자보다 150배 이상 많은 유전자를 보유하고 있습니다. 이들은 우리 몸에 공생하면서 면역기능조절에 중요한 역할을 하고 이들의 부산물들은 다양한 대사 조절에 관여하면서 서로 도움을 주고받고 있습니다. 장내 미생물은 유전적인 요소뿐만 아니라 환경적 요소, 예를 들어 항생제 과용, 식습관, 스트레스 등에 따라 조성이 바뀔 수 있는데 이러한 장내 미생물 총의 불균형은 감염질환, 비만, 당뇨병 등과 밀접한 관련이 있다고 보고되고 있습니다.

최근에는 장과 뇌가 서로 긴밀하게 신호를 주고 받는 장-뇌 축에서 장내 미생물이 장과 뇌 간의 소통을 직접 매개하여 뇌의 발생과정, 감정 그리고 인지기능에도 영향을 준다는 사실이 자폐증, 파킨슨병, 뇌졸중과 같은 정신 신경계 질환에서 밝혀졌고 그 경로가 다양하게 밝혀졌습니다.

Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다.

본 연구는 경희대학교 배진우교수님팀과 공동연구로 이루어졌습니다. 저희는 알츠하이머병을 연구하는 연구실이고 배진우교수님은 장내미생물을 연구하는 실험실로서 두 연구실의 장점을 극대화 하여 긴밀하게 연구결과를 공유하고 서로 의견을 내면서 성공적인 공동연구를 진행하였습니다. 저희 서울대학교 의과대학 알츠하이머병 연구실에서는 김윤희박사와 최현정박사과정 학생이 제1저자로 참여하였고 경희대 배진우교수님 연구실에서는 김민수박사님이 제1저자로 참여하였고 본 연구논문이 출간될 즈음에 김민수박사님은 충남대 미생물 분자생명과학과 전임교수로 발령을 받는 경사도 있었습니다.

 

이미지2. 사진순서: 배진우교수님, 김민수교수님, 김윤희박사님, 최현정 박사과정학생

 

Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다.

현재 알츠하이머병에서의 장-뇌 축의 연구는 장과 뇌 중, 어디에서부터 오는 신호가 먼저 알츠하이머병의 병변을 시작하는지에 대한 구체적인 실마리가 없습니다. 뇌에서부터 직접 장으로 뻗어 있는 Vagus nerve에서 신호가 가는 것인지 장에서부터 분비되는 cytokine, hormone 과 다양한 대사산물들이 뇌로 신호를 보내서 병변이 시작되는 것인지 알려진 바가 구체적으로 없습니다. 그러므로 다음의 연구는 이러한 장-뇌 축의 시작점이 어디인지, 어떤 신호가 이러한 병변을 유발하고 어떻게 영향을 주는 것인지 규명하는 것이 될 것입니다. 현재는 동물실험으로 연구를 해 왔지만 향후 기전 연구에서는 동물과 환자유래 장-뇌 오가노이드를 이용하여 다양한 가능성을 타진해 보고자 합니다.

Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?

평소 연구주제는 알츠하이머병에서 나타나는 다양한 임상증상들과 사용하고 있거나 개발하는 치료제들을 보면서 그것이 어떠한 기전으로 일어날까 하는 의문을 가지고 연구주제를 정하게 됩니다. 또한 이러한 연구주제를 실험으로 구현하여 증명하기 위해서는 한번도 시도하지 않았던 새로운 방법의 도입과 시스템 구축이 필요하기도 해서 다른 분야의 세미나도 열심히 들어가서 듣고 있습니다.

Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면?

저희 연구실은 알츠하이머병의 병인기전을 집중 연구하고 있습니다. 알츠하이머병의 병인기전이라는 카테고리 내에서도 다양한 주제들로 연구를 수행하다 보니 서로서로에게 다른 관점의 연구방법론 혹은 insight를 제공하는 장점도 있지만 하나의 주제를 한 두명의 학생들이 맡아서 처음부터 배우면서 연구를 진행하고 있습니다. 아무리 열심히 하여도 연구 속도에 한계가 있어서 좋은 연구결과들을 외국의 큰 그룹에서 먼저 발표하기도 하는 가슴 아픈 경험들도 많이 있었습니다. 연구교수, 박사후 연구원, 학석사 연구원들이 안정적으로 연구를 할 수 있는 환경이 정립된다면 보다 집중하여 좋은 주제들을 함께 연구해 나갈 수 있을 것 같습니다.

Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다.

다른 연구 분야에서도 각기 여러 가지 고민과 문제점이 있겠지만 알츠하이머병 연구에서는 모델동물들이 나이가 들어야지 병변이 나타나고 있으므로 연구의 호흡을 길게 가지고 가야 하는 특징이 있습니다. 미리미리 실험을 구상하고 그에 맞게 모델동물들을 준비해야 하므로 긴 호흡의 연구를 할 수 있는 준비와 인내심이 필요할 것 같습니다. 또한, 하루 대부분의 시간을 연구실에서 보내고 있으므로 연구실 생활이 만족스럽고 행복해야 인생이 행복해 질 수 있을 것 같습니다. 힘든 일에 부딪힐 때마다 혼자가 아닌 동료들과 함께 초심을 생각하며 잘 이겨내고 갔음 좋겠습니다. 마지막으로 이러한 연구자의 길은 단거리 경주가 아닌 평생 가야할 마라톤과 같으므로 막강한 체력과 끈기가 뒷받침 되어야 하는 것입니다. 건강한 신체에서 건강한 마음과 정신, 그리고 아이디어가 나오므로 항상 체력단련에 힘을 기울임 좋겠습니다.

Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면?

아직까지 알츠하이머병 연구를 하면서 엄청난 학문적 발전이 있었지만 아직도 모르는 것이 더 많고 원인치료제가 없는 분야이기도 합니다. 본 연구실에서는 알츠하이머병의 다양한 임상 증상에 근거한 병인기전들을 연구하고 있어서 연구결과들이 실용화의 근간이 되고 있습니다. 그러나 이러한 결과들이 정말로 환자나 가족에게 혜택이 돌아가려면 기초연구결과들을 받아서 실용화를 시킬 수 있는 연구소나 회사들의 R&D가 탄탄하게 돌아가야 할 것 같습니다. 이러한 과정들은 많은 시간과 재정적 지원이 뒷받침 되어야 할 수 있는 일들이기에 이러한 산업적 인프라가 구축되어 이어달리기가 될 수 있기를 희망합니다.

 

2019년 스승의 날에 졸업생들도 함께 참석하여 찍은 실험실원 사진
이미지3. 2019년 스승의 날에 졸업생들도 함께 참석하여 찍은 실험실원 사진

 

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< 2019 국내 바이오 연구성과 Top 5는 써모 피셔 사이언티픽 코리아의 단독후원으로 진행되었습니다. >

관련 사이트 :
- 2019 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5
- 연구자가 선정한 2019 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2019-12-17)
- 한빛사 등록 논문

  
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  댓글 1
회원작성글 toothstrong  (2020-01-21 17:52)
알츠하이머병과 장내 미생물과의 연관성에 대해 생각하신게 정말 참신합니다. 멋진 교수님과 함께 뇌질환 치료 관련 연구 꼭 해보고 싶습니다!!
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