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[2019 국내 바이오 성과 Top 5 선정] 서울의대 이승재 교수
"파킨슨병 발병을 조절하는 신규 인자 규명"

Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson’s disease, is an α-synuclein chaperone. Brain, 142(9), 2845-2859. doi:10.1093/brain/awz205

인터뷰 내용
- 선정된 연구성과의 내용 및 의의
- 해당 분야의 최신 연구 흐름
- 함께 진행한 연구진 소개
- 앞으로의 연구 방향과 계획
- 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?
- 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견?
- 학생/후학들을 위한 조언

이승재 교수 약력 (PDF파일)

이승재 교수

Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요?

본 연구실은 파킨슨병과 알파-시뉴클린 단백질의 여러 측면에 관심이 있는데, 그중 하나가 알파-시뉴클린의 세포간 전파가 어떻게 일어나며 이 현상이 파킨슨병의 진행에 어떻게 관여하는 지입니다. 특히, 지난 여러 해 동안 리소좀의 분해효소에 문제가 생겼을 때 알파-시뉴클린의 대사와 파킨슨병의 진행에 어떤 영행을 주는지에 관하여 연구하고 여러 편의 논문을 발표하였습니다. 본 연구진은 몇 년 전 리소좀 분해효소 중 하나인 Arylsulfatase A (ARSA) 유전자에 돌연변이가 있으면 파킨슨병에 걸린다는 결과를 얻게 되었고, 환자의 혈액에서 ARSA 단백질의 양이 정상인과 다르다는 것을 발견하였습니다. 이에 본 연구진은 ARSA의 돌연변이가 리소좀 기능을 약화시키고 이에 따라 알파-시뉴클린의 응집과 전파를 촉진한다는 가설을 세우고 검증에 착수했습니다. 세포와 예쁜꼬마선충 모델에서 검증 결과, ARSA의 돌연변이에 의하여 알파-시뉴클린의 응집과 전파가 촉진된다는 사실을 확인하였으나, 뜻밖에도 이는 리소좀 기능을 약화시켜서 일어나는 일이 아니었습니다. ARSA의 돌연변이에도 불구하고 리소좀 기능은 정상이었습니다. ARSA의 역할을 계속 연구한 결과, 본 연구진은 ARSA가 리소좀에만 있는 것이 아니고 세포질에도 존재한다는 사실을 알아내었고, 세포질에 존재하는 ARSA는 알파-시뉴클린과 직접 결합하여 응집을 억제한다는 사실을 밝혔습니다. ARSA에 돌연변이가 있으면 알파-시뉴클린과의 결합이 약해지면서 알파-시뉴클린이 더 잘 응집되는 결과를 초래하였습니다. 결론적으로, 세포질에 존재하는 ARSA는 알파-시뉴클린과 결합하는 molecular chaperone으로서 알파-시뉴클린의 응집과 세포간 전파를 억제하는 기능을 가지고 있고, ARSA에 돌연변이가 있을 경우 이 기능이 약화되어 파킨슨병에 취약해 집니다. 본 연구를 통하여 새로운 파킨슨병 유발 유전자 변이가 발견되었고, 이 새로운 유전자가 어떻게 알파-시뉴클린의 병리작용을 조절하는지에 관한 기전을 밝힘으로써 파킨슨병의 진행 기전 이해에 한 발짝 다가설 수 있게 되었습니다.

 

ARSA에 의한 알파-시뉴클린의 응집 저해
이미지1. ARSA에 의한 알파-시뉴클린의 응집 저해
A. ARSA의 양이 증가할수록 알파-시뉴클린의 응집이 저해된다.
B. ARSA에 돌연변이가 생기면 (LS) 알파-시뉴클린과의 결합이 줄어든다.
C. 세포에서 역시 ARSA가 존재하면 알파-시뉴클린의 응집이 저해되고, ARSA 돌연변이에 의하여 이러한 능력이 줄어든다.
D. ARSA에 의하여 알파-시뉴클린의 세포간 전파가 줄어들고, ARSA 돌연변이는 이능력을 잃는다.
E. 초파리 모델에서 행동학적으로 ARSA의 기능을 검증하였다.

 

Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요?

파킨슨병 분야의 연구에서는 알파-시뉴클린의 응집과 세포간 전파에 관한 연구가 가장 광범위하게 이루어지고 있습니다. 현재까지 밝혀진 20여개의 파킨슨 관련 유전자 간의 상호작용에 관해서도 활발한 연구가 진행 중입니다. 최근에 와서는 알츠하이머병 연구에서와 마찬가지로 파킨슨병 연구에서도 뇌염증반응의 역할에 대한 연구가 점점 탄력을 받고 있습니다. Disease-modifying drug 개발에 있어서는 알파-시뉴클린에 대한 항체를 이용한 면역 요법이 시도되고 있으며, 알파-시뉴클린의 응집을 억제하는 화학물질 개발이 진행 중입니다. 또 다른 파킨슨병 관련 유전자인 LRRK2나 GBA1을 타겟으로 하는 약물 개발도 활발히 진행 중입니다.

Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다.

먼저 본 논문의 제1저자인 이준성 박사는 포항공대에서 박사학위를 받고 미국의 Rockefeller 대학과 뉴욕대학에서 포스트닥을 하고 본 연구실에 합류하였습니다. 본 연구를 이끌어가며 주로 세포 생물학적인 기법으로 ARSA의 작용 기전을 연구하였습니다. 일본 준텐도 대학의 Nobutaka Hattori 교수 연구팀은 ARSA 돌연변이가 있는 가족의 유전자를 분석해 ARSA와 파킨슨병의 연관성을 찾았습니다. 호주 시드니대학의 Glenda Halliday 교수팀은 파킨슨환자의 뇌에 있는 Lewy body (파킨슨병 환자의 병리학적 마커)에 ARSA 단백질이 존재함을 보여 ARSA가 파킨슨병의 병리 기전에 중요하리라는 단서를 제공하였습니다. 연세대 의대 이필휴 교수팀은 파킨슨환자의 혈액 샘플을 제공하였고 이준성 박사가 제공한 ARSA의 양적 결과를 분석하여, 혈액 내의 ARSA 양이 파킨슨병 환자에서 변화되어 있음을 보였습니다. 일본 오사카 대학의 Yoshi Nagai 교수팀은 초파리 모델에서 행동학적 연구를 바탕으로 ARSA와 알파-시뉴클린의 관계를 생체에서 검증하였습니다.

 

논문의 제1저자 이준성 박사
이미지2. 논문의 제1저자 이준성 박사

 

Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다.

현재 파킨슨병과 관련된 유전자는 적어도 20여 종이 발견되었습니다. 다양한 유전학적 정보에도 불구하고 이들의 작용 기전은 아직 정리되지 않은 상태입니다. 이들 유전자의 기능에 관한 연구가 진전될 필요가 있습니다. 본 연구실에서는 특히 단백질 응집과 이의 전파와 뇌염증반응의 상관관계에 많은 관심을 가지고 연구하고 있습니다. 앞으로 연구를 통하여 구체적으로 얼마만큼 다양한 뇌염증반응이 존재하는지, 그리고 염증반응의 어떤 인자가 신경세포의 단백질 응집에 관여하는지 등의 질문을 해결하고자 합니다.

Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?

저는 많은 경우에 연구주제에 대한 아이디어를 학회중이나 학회에서 돌아오는 길에 얻습니다. 아마도 연구실이나 실험실에 갇혀 있을 때 보다는 다른 연구자의 연구를 폭 넓게 접하고 여러 연구자들과의 대화를 통하여 영감을 얻게 되는 것 같습니다. 본 논문의 경우, 외국의 한 학회에서 준텐도 대학의 Hattori 교수와 담소하던 중 Hattori 연구팀의 ARSA에 관한 유전학적 연구 결과를 듣게 되었고, 그 자리에서 서로 공동연구를 하여 ARSA가 파킨슨병에 관련이 있으며 그 작용 기전이 어떠한지 밝히자고 동의하였습니다.

Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면?

한 가지 주제를 지속적으로 연구할 수 있는 연구비 제도가 적극적으로 운영될 필요가 있다고 생각합니다. 요즘 정부 기관에서 그러한 노력을 많이 기울이는 것으로 알고 있는데, 보다 더 과감히 지속적인 연구를 지원하기를 바랍니다.

또한 박사학위를 받은 과학자들이 양질의 일자리를 찾기 쉬운 풍토가 조성되어 우수한 학생들이 미래의 취업 걱정 없이 대학원에 진학하여 마음껏 과학에의 열정을 발휘할 수 있기를 바랍니다.

Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다.

좋아하고 열정을 가진 일을 선택하면 집중할 수 있다고 생각합니다. 집중해서 어떤 일에 매진한다면 전문인으로서 성장할 수 있고, 성숙한 전문인이라면 평생 자신이 원하는 일을 하면서 삶을 누릴 수 있겠죠. 그러므로, 애정/열정을 가질 수 있는 일에 젊음을 투자하시길 조언 드립니다.

 

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< 2019 국내 바이오 연구성과 Top 5는 써모 피셔 사이언티픽 코리아의 단독후원으로 진행되었습니다. >

관련 사이트 :
- 2019 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5
- 연구자가 선정한 2019 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2019-12-17)
- 한빛사 등록 논문

  
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