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POSTECH 생명과학과 김경태 교수 (1)
"신경내분비세포에서의 신호전달 현상 연구"

인터뷰 내용
 - 분자신경생리학연구실 연구주제
 - 현재 집중하고 있는 연구 내용
 - 지금의 연구주제에 관심을 가지게 된 계기
 - 연구주제 선정 방법
 - 신약과 건강식품 개발 프로젝트
 - 앞으로 연구 방향과 계획
 - VRK 발견 과정
 - 대표적인 연구 성과

일시: 2007년 3월 27일, 오후 8:00

장소: POSTECH 생명과학과

김경태 교수 약력

연구실 동영상

분자신경생리학연구실 연구주제

"세포막에는 다양한 종류의 수용체가 있고 외부에서 신호가 오면 수용체가 신호를 인식해서 신호를 세포 안으로 전달하게 된다. 이런 다양한 신호전달 체계가 동시에 또는 굉장히 짧은 시간에 동시 다발적으로 활성화될 가능성이 많다. 이런 신호들은 서로 간섭하고 저해하고 증폭시키기도 하는데, 처음에는 이런 신호들의 상호작용에 관심을 가졌다.

신호가 모아지면 바깥의 신호에 대해서 세포가 적절하게 대응을 하게 된다. 우리는 특별히 신경내분비세포에서 signaling integration and submission process와 neurotransmitter의 분비, 세포의 사멸과 증식에 관해서 연구하고 있다. 그리고 핵에서 밤낮에 따라 oscillation하는 유전자의 조절에 관해서 연구하고 있다."

현재 집중하고 있는 연구 내용

"우리 연구실에는 3개 그룹이 있다. 하나는 signaling 팀으로, 우리가 지금까지 계속 해왔던 세포막에 있는 수용체로부터 일어나는 신호의 변화, 신호의 간섭, 이로 인한 neurotransmitter의 분비, 세포의 사멸 연구를 하고 있다. 이런 signaling pathway를 연구하다가 단백질 인산화 효소(Vaccinia related kinase, VRK)를 새롭게 발견했다. 이 효소의 신호전달 과정에서의 기능과 조절 기작을 밝히는 VRK protein kinase 팀이 있다. 그리고 밤낮에 따라서 유전자가 oscillation하는 생체리듬 유전자가 신호에 따라서 어떻게 변하는지 연구하는 bio clock 팀이 있다."

지금의 연구주제에 관심을 가지게 된 계기

"박사학위를 할 때는 내분비세포의 호르몬분비 조절 연구를 했었고, 박사후과정에서는 유전자를 cloning하고 유전자발현을 조절하는 연구를 했었다. 1991년 7월 포항공대로 부임하면서, 독립된 연구실을 운영하면서 나만의 고유의 연구 주제로 할 수 있는 프로젝트가 무엇일까 고민했었다. 그래서 그 동안 배웠던 것을 바탕으로 새로운 것을 도전해보고자 결정한 것이 '뇌신경 세포의 신호전달'이었다. 이 분야를 심도 있게 연구해보자 결정하고 분자신경생리학연구실을 열었다.

처음 대상으로 삼은 세포는 신경전달물질 가운데 catecolamin, 도파민이나 네피네프린, 에피네트린을 분비하는 chromaffin Cell과 멜라토닌을 합성하고 분비하는 송과선세포였다. 이 두 세포를 가지고 세포막에 있는 세포막 수용체를 규명하고 그것들에 의해서 흘러가는 신호경로를 정하고, 여러 receptor들이 동시에 활성화될 때 일어나는 signaling submission을 연구했었다.

멜라토닌이 밤에는 많이 분비되고 낮에는 분비량이 떨어지면서 oscillation을 보이니까 자연스럽게 멜라토닌을 합성하는 효소에도 관심을 가지게 되었고, 효소의 유전자 발현이 밤낮에 따라 변하는 것에 관심을 가지게 되었다.

Signaling 연구를 하다보니 새로운 kinase를 발견하게 되었고, 재미있는 연구결과들이 많이 나와서 지금은 하나의 연구그룹으로 퍼지게 되었다."

연구주제 선정 방법

"처음 학생들이 들어오면, 우리 연구 분야에는 어떤 것이 있고 앞으로 그 분야를 연구를 하게 되면 어떤 결과가 기대되는지를 설명 해준다. 그 다음에는 학생들이 선택하게 한다. 학생에게 강제적으로 주제를 맡기게 되면 다행히 학생이 프로젝트에 관심과 흥미를 느끼게 되면 좋지만, 그렇지 않을 경우 상당히 동기부여가 적어지고 실험이 잘 진행되지 않을때 쉽게 좌절하게 된다. 그래서 큰 범위는 내가 정하지만 학생 본인이 흥미 있다고 생각하는 연구주제를 선택하도록 한다.

대개는 신경세포, 신경 내분비세포의 신호전달 분야를 연구하게 되는데, 한 학생은 본인이 비만, 당뇨에 관심이 있어서 지방세포로 연구를 해보고 싶다고 주장을 했다. 신경내분비세포 연구를 권해도 고집을 피워서 지금도 지방세포를 가지고 연구하고 있고 졸업하면 비만과 당뇨 쪽 연구분야로 가기를 희망하고 있다. 그래서 학생들이 하고 싶다고 우기면 억지로 꺾지는 않는 편이다."

신약과 건강식품 개발 프로젝트

"수용체 신호전달을 연구하다 보니 다양한 수용체들의 활성을 측정할 수 있는 방법들을 실험실에서 셋업하게 되었다. 이를 활용해서 수용체들의 활성을 조절하는 물질을 찾는 프로젝트를 진행하였다. 그 중에 histamine2 receptor는 위벽 세포에 많이 분포하고 있어서 위산 조절에 굉장히 중요한 수용체이다. Histamine2 receptor를 저해하는 위염 위궤양 치료제물질이 많이 개발되고 있는데, 우리는 한약재에서 그런 물질을 스크리닝 해서 찾아냈다.

그리고 인체가 스트레스를 받으면 ACTH(adrenocorticotropic hormone)라는 물질이 뇌하수체에서 분비되어서 혈액을 따라 부신 피질세포를 자극하면 cortisol 같은 스트레스 유발 호르몬을 분비한다. 우리는 ACTH가 작용하는 receptor를 저해하는 물질도 복분자에서 찾아낼 수 있었다.

이런 결과들이 하나씩 특허와 논문으로 발표되면서 우리 연구실에서 뉴로넥스(neuronex)라는 벤처가 하나 만들어지게 되었다. 그 벤처회사를 우리 연구실에서 박사학위를 한 김동찬 박사(현재 뉴로넥스 사장)에게 물려주고 마음껏 경영하도록 했다. 우리 졸업생들 가운데 이렇게 바이오 사업에도 진출해서 할 수 있다는 모습을 후배들에게 보여주는 것도 좋을 것 같았다. 현재 우리 연구실에서 나온 수용체 저해 물질들을 이용해서 위 보호음료 '쿠르칸'과 스트레스에 좋은 '행복분자'와 같은 드링크제를 만들어 시판하고 있다.

우리 연구를 통해서 이런 일이 이뤄졌다는 것이 신기하기도 하고, 상품을 개발하고 회사를 경영하는데 소질이 있는 좋은 제자를 만났다는 것도 행복하게 생각한다."

앞으로 연구 방향과 계획

"지금까지는 세포수준에 머무르는 연구가 많았다. 최근에 우리가 중요하게 생각하는 효소를 발견했고, 이 효소(VRK1, 2, 3)를 knock out 시킨 마우스를 만들고 있는 중이다. 시스템 수준에서 효소의 기능을 찾을 수 있을 것이다. 보통 kinase 같은 효소를 발견하면 그 기질만하더라도 10~20개 이상 새로운 것이 있을 수 있다. Kinase가 활성화되면 다양하게 신호가 흘러갈 수 있기 때문에 이런 신호들 하나하나를 규명하고 생체 내에서 기능을 밝혀나가는 일만 해도 남은 연구생에 다 못할 것 같다.

또 유전자가 밤낮에 따라 oscillation하기 위해서는 생체리듬에 관여하는 유전자들의 mRNA 양이 올라갔다가 다시 내려가는 메커니즘이 있어야 하는데, 우리는 mRNA를 부수는 여러 가지 단백질들을 발견해서 연구하고 있다. 또 mRNA가 만들어지면 단백질이 translation되어 만들어지고 다음에는 단백질을 다시 부수는 작업이 있어야 oscillation하게 되는데, mRNA에서 이런 작업을 하는 것은 찾아냈다.

대게 mRNA에는 coding region의 앞에 5'-UTR과 뒤쪽에 3'-UTR이 있는데, 그냥 존재하는 것이 아니라 분명 중요한 역할을 할 것이라고 생각하고 여기에 결합하는 단백질들을 찾기 시작했다. 앞쪽 꼬리에는 단백질의 translation을 원활하게 하는 IRES(internal ribosomal entry site)가 있어서 여기에 단백질이 결합하면 translation이 활성화된다. 그리고 일정 시간이 지나면 mRNA가 없어져야 하는데 이때는 3'쪽에 단백질들이 붙어서 mRNA를 부수는 효소를 끌어와서 mRNA가 부서지도록 유도한다는 것을 우리 실험실에서 알아냈다. 그 중에서 중요한 RNA 결합 단백질 유전자를 knock-out 시켜 생체리듬이 어떻게 바뀔 것인지 앞으로 진행해 나갈 것이다."

VRK 발견 과정

"사실은 이것을 찾아내려고 찾아낸 것이 아니다. 우리는 세포막의 수용체 신호, 이온통로, 이온 채널의 신호들의 상호작용을 보는데, 특별히 neurotransmitter 분비에서 중요한 것은 K+이다. 그래서 K+을 매개하는 ion channel의 활성을 조절하는 단백질을 찾기 위해 ion channel의 cytosolic domain을 가지고 yeast-two-hybrid를 했다. 그 중에 아주 잘 결합하는 것이 VRK였다. 이 단백질이 아마도 K+ 채널에 붙어서 K+ 채널의 역할을 조절할 것이고 생각하고 연구를 시작했지만 여러 가지 테스트를 통해서 VRK는 핵에 있다는 것을 알았다. Ion channel은 plasma membrane에 존재하기 때문에 핵에 있는 VRK와는 서로 만날 확률이 너무 적다는 생각에 거기서 연구를 접기로 했다.

그런데 그 동안 VRK를 연구해오던 박사과정 학생이 그 동안의 연구가 아까워서 나도 모르게 혼자서 계속 연구를 해왔다. 그 학생이 VRK를 sequencing하고 ATP binding domain과 kinase domain도 보고 단백질 인산화효소로써 재미있는 현상을 발견한 것이다.

VRK1이 histone 3 단백질을 인산화시켜서 풀어져있는 chromatin을 chromosome으로 응축시킨다는 역할을 발견했다. 이것은 cell cycle에서 굉장히 중요한 역할이다. 한 학생이 끈질기게 붙어서 했던 연구에 지금은 5명이 같이 그룹으로 연구를 하고 있다.

VRK2는 chaperon protein과 서로 관여해서 단백질의 접힘(folding)에 굉장히 중요한 역할을 한다. VRK2가 제대로 역할을 못하면 단백질 folding이 제대로 안 되서 unfolding된 단백질들이 서로 엉겨 세포를 죽게 한다. 최근에 헌팅턴병의 Huntingtin protein이 엉기는데 중요한 역할을 한다는 것을 알아냈고 지금 흥미롭게 연구하고 있다. 그리고 VRK3는 signaling의 hub kinase로 작용하는 ERK라는 효소를 inactivation 시키는데 중요한 역할을 하는 것을 밝혀냈다. 그래서 VRK가 세포에서 굉장히 중요한 역할을 하는 효소임을 깨닫고 열심히 연구하고 있다."

VRK 이외 대표적인 연구 성과

"멜라토닌을 합성하는 효소가 AANAT인데, 쥐를 가지고 검출해보면 효소 활성이나 유전자 발현이 밤에는 거의 100배 정도 올라갔다가 낮에는 거의 안 잡힌다.

어떻게 이렇게 oscillation을 잘하는지 알아내기 위해 AANAT의 mRNA에서 앞쪽 꼬리, 뒤쪽 꼬리에 붙는 단백질들을 동정해서 기능을 밝히는 연구를 최근 했다. 이를 통해 IRES 활성이 oscillation하는 생체리듬 유전자에 작용한다는 것을 밝혀냈다.

그리고 스트레스를 받으면 chromaffin cell에서 neurotransmitter hormone이 catecolamin을 일차로 분비하는데 두 번째 스트레스가 왔을 때는 첫 번째보다 더 많은 양을 분비하고 세 번째 스트레스가 오면 더 많이 분비를 한다. 이것을 activity dependent potenciation(ADP)이라고 하며, 이 메커니즘을 우리 연구실에서 밝혀냈다. 이렇게 연구를 잘 해준 학생들에게 고맙게 생각한다."

관련 사이트: 분자신경생리학연구실

기자: 장영옥
촬영/사진: 최용주, 한건영
동영상 편집: 유숙희

  
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