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[2003 한국분자세포생물학회 학술상 생명과학상 수상] KAIST 생명과학과 서연수 교수 (1)
"DNA 복제 연구는 오래 되었지만 아직 끝나지 않은 연구 주제"

인터뷰 내용
 - 세포 분열 조절 단백질 연구단 소개
 - 오래 되었지만 아직 끝나지 않은 연구
 - 세포 분열 조절 연구 계기와 시작
 - 연구전략
 - 연구성과
 - 집중할 연구주제

일시: 2004년 2월 12일, 오후 2:00

장소: 한국과학기술원 생명과학과

서연수 교수 약력


세포 분열 조절 단백질 연구단 소개

우리 연구실에는 크게 3가지 연구를 진행하고 있다. 첫 번째는 진핵 세포의 DNA 복제 기작에 관한 연구이고 두 번째는 DNA 복제과정 이상으로 인한 인간의 유전병 발병 기작에 관한 연구이고 세 번째는 세포 내 단백질 분해 조절이 어떻게 일어나며 이 조절 기작과 세포 분열과의 관계를 알아보는 연구이다. 대부분은 현재 문헌에도 나타나있지 않은 새로운 분야라서 연구에 어려움이 많다.

오래 되었지만 아직 끝나지 않은 DNA 복제 연구

왓슨과 크릭이 DNA 구조를 밝히면서 처음으로 유전정보가 DNA template에 보관되어 있고 그것으로부터 거대 분자가 복제된다는 것을 예측했다. 이 예측을 증명하기 위해 그 뒤 많은 생화학자들이 대장균이나 Bacteriophagy를 모델 시스템으로 해서 DNA 복제에 관한 연구를 진행했고 대부분이 이들의 예측이 맞다는 것을 증명했다. 그러나 두 가닥의 DNA가 풀려서 연속적으로 복제된다는 예측은 나중에 두 가닥 중 한 가닥은 연속적으로 복제가 되고 나머지 한 가닥은 불연속적으로 작은 DNA 조각이 복제되고 나중에 하나의 큰 가닥이 되는 것으로 증명되었다. 이는 DNA polymerase와 DNA 구조 때문이다. 이런 DNA 복제 모델은 생화학책에도 실려있기 때문에 사람들은 이미 오래 전에 이 연구가 수행되었고 거의 다 된 것으로 여기고 있다.

그러나 DNA 복제 연구는 오래되었지만 아직 끝나지 않은 이야기이다. DNA 복제는 origin이라는 특정 지점에서 시작을 하는데 대장균은 oriC(origin of chromosome)에서 시작되고 대부분 박테리아나 바이러스는 하나의 origin에서 복제가 시작된다. 인간의 DNA는 33억 개의 염기로 되어 있고 23개의 chromosome으로 나뉘어 있다. 보통 진핵 세포의 DNA polymerase가 1분당 600~1000개의 DNA를 합성하는데, 각 chromosome이 하나의 origin에서 시작한다고 가정하면 전체 DNA가 복제되는데 2주일이 넘게 걸린다는 계산이 나온다. 그러나 실제로는 8시간에 끝난다고 하는 것은 복제 origin이 하나가 아닌 여러 개이며 인간의 경우 3만개 정도 될 것이라는 예상이 나온다. 이렇게 많은 복제 origin이 존재해야 함에도 불구하고 진핵 세포에서는 아직 하나의 복제 origin도 찾아내지 못하고 있다. Origin을 찾지 못해서 아직 origin이 어떻게 활성화되고 세포 분열에 따라 조절을 받는지 연구가 진행되지 못한 상황이다. 세포 분열을 연구하는 많은 분야의 사람들이 growth factor나 세포 자극으로 DNA 복제 연구를 해왔으며 어떠한 signal이 전달되어 DNA 복제가 되는 것은 알지만 어디에서 시작하는 지, 최종 복제 활성화 지점은 어디인지 알지를 못하고 있다.

진핵 세포의 DNA 복제 과정과 세포 분열 조절에 대한 정보가 부족한 이유는, 인간을 비롯한 진핵 세포의 DNA가 복잡하기 때문에 바이러스를 모델 시스템으로 하여 DNA복제를 연구해 왔기 때문이다. 그러나 바이러스 유전체의 크기는 인간의 것과 비교가 되지 않을 정도로 작아(약 50만 분의 1) 인간의 모든 복제 단백질을 이용할 필요가 없고 세포 분열에 따른 DNA 복제 조절을 받지 않기 때문에 세포 분열 조절에 대한 연구가 불가능하다. 그래서 우리 연구실은 이런 진핵 세포의 복제 조절 연구를 하고 있다.

세포 분열 조절 연구 계기와 시작

진핵 세포의 DNA 복제 과정과 세포 분열 조절에 대한 정보가 부족한 이유는, 인간을 비롯한 진핵 세포의 DNA가 복잡하기 때문에 바이러스를 모델 시스템으로 하여 DNA복제를 연구해 왔기 때문이다. 그러나 바이러스 유전체의 크기는 인간의 것과 비교가 되지 않을 정도로 작아(약 50만 분의 1) 인간의 모든 복제 단백질을 이용할 필요가 없고 세포 분열에 따른 DNA 복제 조절을 받지 않기 때문에 세포 분열 조절에 대한 연구가 불가능하다. 그래서 우리 연구실은 이런 진핵 세포의 복제 조절 연구를 하고 있다.

미국으로 분자생물학 공부를 하러 갔다가 "lab rotation" 참가 학생으로 핵산생화학연구실에 잠시 머물면서 연구하는 모습을 보게 되었다. 연구 방법이 아주 논리적이고 체계적이라서 나한테 꼭 맞는 학문이라는 인상을 받았다. 예를 들면 그 당시 (20년 전) 한국에서 방사선 동위원소로 DNA labeling을 한다면 아주 조잡한 수준이었다. 그러나 그 실험실에서는 실제로 DNA중 몇 개가 labeling 되었다는 정도 수준으로 정확하게 실험하는 것을 봤다. 당시 분자생물학에서 소홀하기 쉬운 양적인 개념에서 접근하는 것을 아주 정확한 과학이 될 수 있겠다는 생각이 들었다. 그래서 핵산생화학 관련 연구를 하게 되었다.

우리 연구실에서는 현재 yeast를 가지고 실험을 하고 있지만 한국으로 처음 돌아왔을 때 yeast를 대상으로 하려고 한 것은 아니었다. 당시는 Simian Virus 40(SV40)를 가지고 인간의 세포와 단백질을 대상으로 연구를 하였는데, 세포를 대량으로 키워서 세포를 깨고 단백질을 얻어내야 하므로 상당히 노동력과 시간이 많이 드는 연구이다. 한국에서 이런 연구를 하려면 Hela cell을 일주일에 60~120L 배양해도 아주 소량의 단백질을 얻을 수 있는데 serum 값을 당할 수가 없는 것이다. 그래서 아직 연구가 안된 진핵 세포의 단백질이 있을 것이라는 예상으로 배양이 쉽고 저렴한 yeast에서 연구를 하기로 결정했다. Yeast 연구에서 나온 정보를 거꾸로 human에 적용하면 더 빠르고 경제적으로 연구할 수 있다는 판단이었다. 그래서 유향숙 박사에게서 wild type yeast를 얻고 미국에 primer 2개를 주문해서 한국에서 처음 이 연구를 시작하게 되었다.

세계의 연구소와 경쟁할 수 있는 연구전략

단지 열심히 하는 수 밖에 없다. 한국에는 이 분야 연구자가 거의 없다. 장비의 우월성으로 연구의 승패가 결정되었다면 연구비가 많은 미국이나 다른 나라에서 연구가 훨씬 발전했을 것이지만 그런 것 같지는 않다. 이 분야는 기술이 아닌 머리로 하는 연구이다. 우리가 모든걸 할 수는 없다. 가장 중요하고 자신 있는 분야를 중심으로 깊게 들어가는 연구자가 많다면 우리나라도 외국과 충분히 경쟁을 할 수 있다고 본다.

연구성과

진핵 세포의 DNA 복제에서 lagging strand에서 Okazaki 단편의 대사과정에 대한 기존의 견해를 바꾸어 놓을 정도로 DNA 복제 분야에서 중요한 결과를 발표하였다. 당시 그 DNA 복제 모델에는 상당히 많은 문제가 있었지만 어느 누구도 해결을 못하고 있었다. 오히려 우리가 한국에서 연구를 했기 때문에 해결할 수 있었던 것 같다. 내가 만일 미국에서 연구를 했다면 주도 그룹(leading group)의 연구진행 방식이나 개념, 틀에 맞춰 연구를 진행 했을 것이다. 이를 따라가지 않으면 논문이 잘 받아들여지지 않는 등 문제가 생기는 경우가 많다. 외국 학회에서 연구 발표를 하면 사람들이 어떻게 그런 연구 결과를 낼 수 있었느냐고 물어온다. 나는 "한국은 Archipelagos (칼라파고스 제도) 같은 곳이다. 따로 떨어져 있어서 독립적으로 진화해 나가는 것처럼 다른 영향을 받지 않고 당신들이 생각하지 못하는 것을 생각해 낸다"라고 얘길 한다.

염기의 반복 서열 중 삼핵산 반복서열(trinucleotide repeat)0| 불안정할 경우 많은 유전병이 발생한다. 현재 1000여 가지 인간의 유전질환 중 헌팅톤씨 병, fragile X syndrome을 포함하는 약 2%에 해당하는 20여 유전질환이 삼핵산 반복서열의 불안정성에 기인한다는 것이 알려져 있다. 우리는 현재 삼핵산 반복서열이 불안정하게 된다는 것을 발견하였다. 최근에 삼핵산 반복서열을 많이 갖는 유전자들이 불활성화되는지 설명할 수 있는 연구 결과들이 나오고 있다.

집중할 연구주제

Replication fork의 lagging strand에서 일어나는 문제에 가장 관심을 가지고 집중하고 있다. 10년 전까지만 해도 너무 당연해서 생각 해보지도 않은 의문이 있었다. DNA가 복제하는 도중에 mitosis가 되어버리면 어떻게 될까? 유전물질을 정확하게 나눠 갖음으로 세포 분열이 완성이 되는데, 복제가 완성되지 않은 상태에서 세포가 분열해버리면 유전물질이 부족해지고 결국은 세포가 죽게 된다. 강제로 mitosis를 유도하거나 S 단계에 손상을 줘서 시간을 늘리게 되면 시간상 다음 단계로 넘어가야 하는데 실제 실험에서는 mitosis로 안 넘어가는 것을 볼 수 있었다. 결론은 DNA가 복제되는 중간에는 세포 분열이 일어나지 않도록 눈에 보이지 않는 조절 메커니즘이 있어서 조절을 받는다는 것을 알 수 있다.

그렇다면 DNA 복제가 진행 중이라는 것을 세포가 어떻게 인식하는 가이다. 그 인식는 DNA복제에서 가장 특징적인 것이어야 할 것이다. DNA가 손상되었을 경우 복구를 위해서 부분적인 DNA 합성이 일어나기 때문에 이런 DNA 합성 자체는 어느 때라도 일어날 수 있다. 가장 특징적이고 유일한 것은 무엇보다도 lagging strand의 Okazaki 단편이다. 유리는 만일 이것이 신호로 작용해서 세포가 인식한다면 복제 중에는 세포 분열이 일어나지 않도록 할 것이라는 가설을 세워 왔다. 실제로 single strand에 결합되어 있는 replication protein A(RPA, 우리가 세운 Okazaki 단편의 새로운 모델에서 중요한 역할을 수행)가 signal로 작용한다는 것이 작년 science지에 발표되어 우리의 가설을 뒷받침했다. RPA라는 단백질은 Okazaki 단편 합성 중에 끊임없이 만들어지며 인간 DNA 복제의 경우 한 2000만 번 만들어진다. 또 DNA 복제에서 유일한 부분이다. 여기에 우리가 연구하는 Dna2 효소가 아주 중요한 역할을 한다.

그 Dna2의 활성 조절과 세포 분열과의 관련성에 대한 연구를 수행하고 있는데 Dna2 효소는 양이 굉장히 적어서 우리가 하고 있는 연구가 결코 쉽지가 않다. 우리는 DNA 복제를 방해하면 세포는 Dna2의 활성을 저해하여 primer RNA가 그대로 남아 있게 되고 세포 분열을 정지시킬 수 있다는 가능성을 발견하였다. DNA복제를 방해하면 Dna2는 인산화 되어 활성이 급격히 저하되고 0kazaki 단편의 대사가 정지된다. 이 결과는 세포 분열 정지 신호를 더욱더 증폭하는 효과를 가져올 것이라고 추정된다. 그래서 긍극적으로 RPA를 single strand에서 제거하지 못하기 때문에 세포 분열을 중단하는 신호로 작용할 수가 있다. 이러한 현상이 실제로 생체 내에서 일어나는 것을 규명함으로써 세포 분열 조절과의 관련성을 증명하려는 연구를 시도하고 있다.

아직 진핵세포 분열의 origin을 못 찾았기 때문에 우리는 거꾸로 replication fork에서 시작해서 initiation molecule로 접근하고 있으며 궁극적으로는 세포 분열을 유도하는 신호와 어떻게 연결되는지 연구할 예정이다.

관련 사이트: 세포 분열 조절 단백질 연구단(국가지정연구실)

기자 장영옥
사진, 촬영 이강수
동영상 편집 유숙희

  
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