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이재근
이재근 (Jae-Geun Lee) 저자 이메일 보기
한국생명공학연구원, UST
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273 KB
  CV updated 2022-01-18 11:23
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조회 629  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
Host tp53 mutation induces gut dysbiosis eliciting inflammation through disturbed sialic acid metabolism
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Abstract

Background
Host tp53 mutations are frequently found during the early stages of colitis-associated colorectal cancer (CAC), but whether such mutations induce gut microbiota dysbiosis and chronic intestinal inflammation that contributes to the development of CAC, remains unknown.

Results
We found that zebrafish tp53 mutant larvae exhibited elevated intestinal inflammation, by monitoring the NFκB activity in the mid-distal intestines of zebrafish larvae using an NFκB:EGFP transgenic reporter line in vivo as well as neutrophil infiltration into the intestine. This inflammation was due to dysbiotic gut microbiota with reduced diversity, revealed using both 16S rRNA amplicon sequencing and a germfree larva model. In this dysbiosis, Aeromonas spp. were aberrantly enriched as major pathobionts and exhibited the capacity for aggressive colonization in tp53 mutants. Importantly, the ex-germfree experiments supported the causality of the host tp53 mutation for inducing the inflammation. Transcriptome and high-performance liquid chromatography analyses of the host gastrointestinal tracts identified dysregulated sialic acid (SA) metabolism concomitant with increased host Neu5Gc levels as the key determinant of aberrant inflammation, which was reversed by the sialidase inhibitors oseltamivir and Philippin A.

Conclusions
These results demonstrate a crucial role for host tp53 in maintaining symbiosis and immune homeostasis via SA metabolism. Disturbed SA metabolism via a tp53 mutation may be exploited by specific elements of the gut microbiome, eliciting both dysbiosis and inflammation. Manipulating sialometabolism may therefore provide an efficacious therapeutic strategy for tp53 mutation-induced dysbiosis, inflammation, and ultimately, related cancers.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2022년 01월 (BRIC 등록일 2022-01-13)
- 연구진: 국내연구진태극기
- 분야: Cancer Biology/Oncology, Genetics, Microbiology
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