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김기철
김기철 (Kicheol Kim) 저자 이메일 보기
University of California, San Francisco
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365 KB
  CV updated 2021-01-02 05:17
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조회 328  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
Cell type-specific transcriptomics identifies neddylation as a novel therapeutic target in multiple sclerosis
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Abstract

Multiple sclerosis is an autoimmune disease of the CNS in which both genetic and environmental factors are involved. Genome-wide association studies revealed more than 200 risk loci, most of which harbour genes primarily expressed in immune cells. However, whether genetic differences are translated into cell-specific gene expression profiles and to what extent these are altered in patients with multiple sclerosis are still open questions in the field. To assess cell type-specific gene expression in a large cohort of patients with multiple sclerosis, we sequenced the whole transcriptome of fluorescence-activated cell sorted T cells (CD4+ and CD8+) and CD14+ monocytes from treatment-naive patients with multiple sclerosis (n = 106) and healthy subjects (n = 22). We identified 479 differentially expressed genes in CD4+ T cells, 435 in monocytes, and 54 in CD8+ T cells. Importantly, in CD4+ T cells, we discovered upregulated transcripts from the NAE1 gene, a critical subunit of the NEDD8 activating enzyme, which activates the neddylation pathway, a post-translational modification analogous to ubiquitination. Finally, we demonstrated that inhibition of NEDD8 activating enzyme using the specific inhibitor pevonedistat (MLN4924) significantly ameliorated disease severity in murine experimental autoimmune encephalomyelitis. Our findings provide novel insights into multiple sclerosis-associated gene regulation unravelling neddylation as a crucial pathway in multiple sclerosis pathogenesis with implications for the development of tailored disease-modifying agents.

Keywords: multiple sclerosis; transcriptomics; neddylation

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2020년 12월 (BRIC 등록일 2020-12-31)
- 연구진: 국외연구진
- 분야: Neuroscience
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