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조효제
조효제 (Hyo Je Cho) 저자 이메일 보기
University of Michigan, 현 (주)에일론
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Covalent inhibition of NSD1 histone methyltransferase
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Abstract

The nuclear receptor-binding SET domain (NSD) family of histone methyltransferases is associated with various malignancies, including aggressive acute leukemia with NUP98-NSD1 translocation. While NSD proteins represent attractive drug targets, their catalytic SET domains exist in autoinhibited conformation, presenting notable challenges for inhibitor development. Here, we employed a fragment-based screening strategy followed by chemical optimization, which resulted in the development of the first-in-class irreversible small-molecule inhibitors of the nuclear receptor-binding SET domain protein 1 (NSD1) SET domain. The crystal structure of NSD1 in complex with covalently bound ligand reveals a conformational change in the autoinhibitory loop of the SET domain and formation of a channel-like pocket suitable for targeting with small molecules. Our covalent lead—compound BT5—demonstrates on-target activity in NUP98-NSD1 leukemia cells, including inhibition of histone H3 lysine 36 dimethylation and downregulation of target genes, and impaired colony formation in an NUP98-NSD1 patient sample. This study will facilitate the development of the next generation of potent and selective inhibitors of the NSD histone methyltransferases.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2020년 08월 (BRIC 등록일 2020-09-01)
- 연구진: 국외연구진
- 분야: Chemical Biology, Structural_Biology, Cancer Biology/Oncology
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  댓글 3
회원작성글 모기시로.  (2020-09-10 00:10)
조효제 박사님 축하드립니다.
회원작성글 xtal  (2020-09-10 10:28)
안녕하세요~ 정찬 박사님 맞으시죠?^^ 감사합니다.
얼마전에 소개된 박사님 논문도 봤습니다.
계속해서 좋은 논문 많이 발표하시네요, 축하드려요~!!
회원작성글 모기시로.  (2020-09-10 10:33)
네.. 맞습니다.
저는 이제서야 포닥동안 한 연구가 논문으로 나오네요.
박사님께서는 회사 생활 하시면서 연구하시기 힘드실텐데 존경스럽습니다.
앞으로도 좋은 연구 결과 기대하겠습니다.
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