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양현식
양현식 (Hyun-Sik Yang) 저자 이메일 보기
Harvard Medical School
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  CV updated 2020-06-13 04:10
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Genetics of Gene Expression in the Aging Human Brain Reveal TDP-43 Proteinopathy Pathophysiology
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Here, we perform a genome-wide screen for variants that regulate the expression of gene co-expression modules in the aging human brain; we discover and replicate such variants in the TMEM106B and RBFOX1 loci. The TMEM106B haplotype is known to influence the accumulation of TAR DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43) proteinopathy, and the haplotype's large-scale transcriptomic effects include the dysregulation of lysosomal genes and alterations in synaptic gene splicing that are also seen in the pathophysiology of TDP-43 proteinopathy. Further, a variant near GRN, another TDP-43 proteinopathy susceptibility gene, shows concordant effects with the TMEM106B haplotype. Leveraging neuropathology data from the same participants, we also show that TMEM106B and APOE-amyloid-β effects converge to alter myelination and lysosomal gene expression, which then contributes to TDP-43 accumulation. These results advance our mechanistic understanding of the TMEM106B TDP-43 risk haplotype and uncover a transcriptional program that mediates the converging effects of APOE-amyloid-β and TMEM106B on TDP-43 aggregation in older adults.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2020년 06월 (BRIC 등록일 2020-06-11)
- 연구진: 국외연구진
- 분야: Medicine, Neuroscience
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양현식(Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School)  |  발표일자: 2020-12-08
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