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이순철
이순철 (Sooncheol Lee) 저자 이메일 보기
Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Harvard University
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A post-transcriptional program of chemoresistance by AU-rich elements and TTP in quiescent leukemic cells
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Abstract

Background
Quiescence (G0) is a transient, cell cycle-arrested state. By entering G0, cancer cells survive unfavorable conditions such as chemotherapy and cause relapse. While G0 cells have been studied at the transcriptome level, how post-transcriptional regulation contributes to their chemoresistance remains unknown.

Results
We induce chemoresistant and G0 leukemic cells by serum starvation or chemotherapy treatment. To study post-transcriptional regulation in G0 leukemic cells, we systematically analyzed their transcriptome, translatome, and proteome. We find that our resistant G0 cells recapitulate gene expression profiles of in vivo chemoresistant leukemic and G0 models. In G0 cells, canonical translation initiation is inhibited; yet we find that inflammatory genes are highly translated, indicating alternative post-transcriptional regulation. Importantly, AU-rich elements (AREs) are significantly enriched in the upregulated G0 translatome and transcriptome. Mechanistically, we find the stress-responsive p38 MAPK-MK2 signaling pathway stabilizes ARE mRNAs by phosphorylation and inactivation of mRNA decay factor, Tristetraprolin (TTP) in G0. This permits expression of ARE mRNAs that promote chemoresistance. Conversely, inhibition of TTP phosphorylation by p38 MAPK inhibitors and non-phosphorylatable TTP mutant decreases ARE-bearing TNFα and DUSP1 mRNAs and sensitizes leukemic cells to chemotherapy. Furthermore, co-inhibiting p38 MAPK and TNFα prior to or along with chemotherapy substantially reduces chemoresistance in primary leukemic cells ex vivo and in vivo.

Conclusions
These studies uncover post-transcriptional regulation underlying chemoresistance in leukemia. Our data reveal the p38 MAPK-MK2-TTP axis as a key regulator of expression of ARE-bearing mRNAs that promote chemoresistance. By disrupting this pathway, we develop an effective combination therapy against chemosurvival.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2020년 02월 (BRIC 등록일 2020-02-16)
- 연구진: 국외연구진
- 분야: Cancer Biology/Oncology, Bioinformatics, Genomics
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  댓글 3
회원작성글 k_kim  (2020-02-19 15:33)
순철이형~ 축하해요~~~!!!
회원작성글 Clotilde  (2020-03-03 11:59)
노력한 성과에 감사드리고~
항상 응원합니다~!!
회원작성글 ej_k  (2020-03-03 16:58)
축하드려요 순철오빠~!!
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