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배수한
배수한 (Soo Han Bae) 저자 이메일 보기
연세대학교 의과대학 의생명과학부
 
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SQSTM1/p62 activates NFE2L2/NRF2 via ULK1-mediated autophagic KEAP1 degradation and protects mouse liver from lipotoxicity
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Abstract

Lipotoxicity, induced by saturated fatty acid (SFA)-mediated cell death, plays an important role in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The KEAP1 (kelch like ECH associated protein 1)-NFE2L2/NRF2 (nuclear factor, erythroid 2 like 2) pathway is a pivotal defense mechanism against lipotoxicity. We previously reported that SQSTM1/p62 has a cytoprotective role against lipotoxicity through activation of the noncanonical KEAP1- NFE2L2 pathway in hepatocytes. However, the underlying mechanisms and physiological relevance of this pathway have not been clearly defined. Here, we demonstrate that NFE2L2-mediated induction of SQSTM1 activates the noncanonical KEAP1-NFE2L2 pathway under lipotoxic conditions. Furthermore, we identified that SQSTM1 induces ULK1 (unc-51 like autophagy activating kinase 1) phosphorylation by facilitating the interaction between AMPK (AMP-activated protein kinase) and ULK1, leading to macroautophagy/autophagy induction, followed by KEAP1 degradation and NFE2L2 activation. Accordingly, the activity of this SQSTM1-mediated noncanonical KEAP1-NFE2L2 pathway conferred hepatoprotection against lipotoxicity in the livers of conventional sqstm1- and liver-specific sqstm1-knockout mice. Moreover, this pathway activity was evident in the livers of patients with nonalcoholic fatty liver. This axis could thus represent a novel target for NAFLD treatment.

KEYWORDS: KEAP1-NFE2L2 pathway, lipotoxicity, NAFLD, SQSTM1, ULK1

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2020년 01월 (BRIC 등록일 2020-01-13)
- 연구진:
- 분야: Cell_Biology
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  댓글 1
회원작성글 Redoxism  (2020-01-15 11:23)
새해부터 좋은논문으로 시작하시네요. 항상 노력하시는 모습에 존경스럽습니다.
축하드립니다.
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