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박은영 (Eunyoung Park) 저자 이메일 보기
Harvard Medical School, Dana-Farber Cancer Institute
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Architecture of autoinhibited and active BRAF–MEK1–14-3-3 complexes
열기 Authors and Affiliations

Abstract

RAF family kinases are RAS-activated switches that initiate signaling through the MAP kinase cascade to control cellular proliferation, differentiation and survival1–3. RAF activity is tightly regulated, and inappropriate activation is a frequent cause of cancer4–6. At present, the structural basis of RAF regulation is poorly understood. Here we describe autoinhibited and active state structures of full-length BRAF in complexes with MEK1 and a 14-3-3 dimer, determined using cryo-electron microscopy (cryo-EM). A 4.1 Å resolution cryo-EM reconstruction reveals an inactive BRAF–MEK1 complex restrained in a cradle formed by the 14-3-3 dimer, which binds the phosphorylated S365 and S729 sites that flank the BRAF kinase domain. The BRAF cysteine-rich domain (CRD) occupies a central position that stabilizes this assembly, but the adjacent RAS-binding domain (RBD) is poorly ordered and peripheral. The 14-3-3 cradle maintains autoinhibition by sequestering the membrane-binding CRD and blocking dimerization of the BRAF kinase domain. In the active state, these inhibitory interactions are released and a single 14-3-3 dimer rearranges to bridge the C-terminal pS729 binding sites of two BRAFs, driving formation of an active, back-to-back BRAF dimer. Our structural snapshots provide a foundation for understanding normal RAF regulation and its mutational disruption in cancer and developmental syndromes.
 

논문정보 F1000선정
- 형식: Research article
- 게재일: 2019년 10월 (BRIC 등록일 2019-10-08)
- 연구진: 국외연구진
- 분야: Cancer Biology/Oncology
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