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양희두
양희두 (Hee Doo Yang) 저자 이메일 보기
가톨릭대학교 의과대학 병리학교실
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467 KB
  CV updated 2019-04-18 14:58
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조회 1589  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
HDAC6 Suppresses Let-7i-5p to Elicit TSP1/CD47-mediated Anti-tumorigenesis and Phagocytosis of Hepatocellular Carcinoma
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Histone deacetylase 6 (HDAC6) uniquely endows as tumor suppressor in hepatocellular carcinogenesis, but the underlying mechanisms leading to tumor suppression are not fully understood. To identify comprehensive microRNAs (miRNAs) regulated by HDAC6 in hepatocellular carcinogenesis, differential miRNA expression analysis of HDAC6‐transfected Hep3B cells was performed. Using integrative analyses of publicly available transcriptome data and miRNA target prediction, we selected 5 candidate miRNAs and, through in vitro functional validation, showed that let‐7i‐5p specifically suppressed thrombospondin‐1 (TSP1) in hepatocellular carcinoma (HCC). Ectopic expression of antisense let‐7i‐5p (AS‐let‐7i‐5p) inhibited in vitro tumorigenesis of HCC cells. In addition, treatments of partially purified TSP1 from culture cell media (ppTSP1) and recombinant TSP1 (rTSP1) exhibited similar effects with AS‐let‐7i‐5p treatment on the same HCC cells, whereas TSP1 neutralizing antibody treatment significantly attenuated these effects. Notably, treatments of HDAC6 plasmid, AS‐let‐7i‐5p, ppTSP1 and rTSP1 significantly suppressed in vitro angiogenesis and metastatic potential of HCC cells, but the co‐treatment of TSP1 antibody specific to CD47 binding domain successfully blocked these effects in the same cells. Furthermore, we demonstrated that recovery of HDAC6 elicited let‐7i‐5p suppression to de‐repress TSP1 expression, and thereby it occupied CD47 receptor to block CD47‐SIRPα mediated anti‐phagocytosis of macrophage in HCC. We also observed that HCC‐derived exosomal let‐7i‐5p suppressed TSP1 of recipient hepatocyte cells. Treatments of HDAC6 plasmid, AS let‐7i‐5p and rTSP1 suppressed tumor incidence as well as tumor growth rates in a spontaneous mouse HCC model.

Conclusion
Our findings suggest that HDAC6‐let‐7i‐5p‐TSP1 regulatory pathway suppresses neoplastic and anti‐phagocytic behaviors of HCC by interacting with cell surface receptor CD47 in HCC and neighboring cells of tumor microenvironment providing a novel therapeutic target for the treatment of liver malignancy and metastasis.

Keywords : HDAC6, Let‐7i‐5p, Thrombospondin‐1, CD47, Phagocytosis
 

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2019년 04월 (BRIC 등록일 2019-04-17)
- 연구진: 국내연구진태극기
- 분야: Cancer Biology/Oncology, Cell_Biology
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