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이종우
이종우 (Jong Woo Lee) 저자 이메일 보기
Yale University School of Medicine
 
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Combined Aurora kinase A (AURKA) and WEE1 inhibition demonstrates synergistic antitumor effect in squamous cell carcinoma of the head and neck
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Purpose: Human papillomavirus (HPV)-negative head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) commonly bear disruptive mutations in TP53, resulting in treatment resistance. In these patients, direct targeting of p53 has not been successful, but synthetic lethal approaches have promise. Although Aurora A kinase (AURKA) is overexpressed and an oncogenic driver, its inhibition has only modest clinical effects in HPV-negative HNSCC. We explored a novel combination of AURKA and WEE1 inhibition to overcome intrinsic resistance to AURKA inhibition.
Experimental Design: AURKA protein expression was determined by fluorescence-based automated quantitative analysis of patient specimens and correlated with survival. We evaluated treatment with the AURKA inhibitor alisertib (MLN8237) and the WEE1 inhibitor adavosertib (AZD1775), alone or in combination, using in vitro and in vivo HNSCC models.
Results: Elevated nuclear AURKA correlated with worse survival among p16(-) HNSCC patients. Alisertib caused spindle defects, G2/M arrest and inhibitory CDK1 phosphorylation, and cytostasis in TP53 mutant HNSCC FaDu and UNC7 cells. Addition of adavosertib to alisertib instead triggered mitotic entry and mitotic catastrophe. Moreover, in FaDu and Detroit 562 xenografts, this combination demonstrated synergistic effects on tumor growth and extended overall survival compared to either vehicle or single agent treatment.
Conclusions: Combinatorial treatment with adavosertib and alisertib leads to synergistic antitumor effects in in vitro and in vivo HNSCC models. These findings suggest a novel rational combination, providing a promising therapeutic avenue for TP53-mutated cancers.

Key words: WEE1, Aurora Kinase A, alisertib, adavosertib, HNSCC

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2019년 02월 (BRIC 등록일 2019-02-14)
- 연구진: 국외연구진
- 분야: Cancer Biology/Oncology
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