1. 논문관련 분야의 소개, 동향 및 전망 모든 진핵세포에 잘 보존되어 있는 ubiquitin (Ub)이라는 단백질은 76개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 특정 기질들(substrates)에 선택적으로 isopeptide 공유결합(ubiquitylation)을 통해, 단백질 분해, 단백질 위치 결정, DNA repair, 그리고 세포주기 조절등 다양한 생리적 기능을 수행하고 있습니다. 이런 Ub에 의한 단백질 분해 시스템이 손상되거나 이상이 생기면, 암이나, 노화, 퇴행성 신경질환과 자가면역질환 같은 인간 질병들을 일으키는 원인이 되고 있습니다. 단백질들의 ubiquitylation 과정은 E1 (Ub-activating enzyme), E2 (Ub-conjugating enzyme), E3 (Ub ligase)들의 일련의 연속적인 반응에 의해서 일어납니다. 여기서 E3 Ub ligase들은 특정 기질(substrate)들의 단백질 분해신호(degradation signal)을 인지해서, E2들로부터 Ub를 기질들에게 전달하는 과정을 촉진시키는 역할을 합니다. 이런 E3 Ub ligase들은 ubiquitylation 과정 중에, Ub와 공유결합을 하는 HECT-type과 그렇지 않고, E2에서 Ub를 특정 기질 단백질들에게 직접 전달하도록 하는 RING-type으로 나눌 수 있습니다. 맨 처음 발견된 Ub에 의한 단백질 분해 시스템은 N-end rule pathway와 UFD (ubiquitin-fusion degradation) pathway입니다. 1986년에 Varshavsky 실험실에서 N-말단에 Ub가 결합된 b-galactosidase들의 deubiquitylation을 연구하는 과정 중에, 단백질의 N-말단 아미노산 종류에 따라 단백질들의 수명(half-life)이 결정된다는 것을 우연히 발견하게 되었는데, 이것을 N-end rule이라고합니다. 한편, N-말단에 Ub이 안정되게 결합된 단백질들의 경우, Ub 그자체가 단백질 분해신호(degradation signal)로 작용해서 C-말단에 붙은 단백질을 파괴하는데, 이것을 UFD pathway라고 합니다. 지금까지 효모의 경우, N-end rule pathway와 UFD pathway에 Ubr1이라는 RING-type E3 ligase와 Ufd4라는 HECT-type E3 ligase가 각각 관여한다고 알려져 있지만, 지난 25년 동안 이 단백질 분해 pathway들은 서로 독립적인 기작으로 여겨지고 있었습니다. 이번 연구는 RING-type E3 Ub ligase Ubr1이 HECT-type E3 Ub ligase Ufd4와 complex를 이룸으로서, 서로 N-end rule pathway와 UFD pathway에 기여한다는 것을 발견하게 되었습니다. N-end rule pathway와 UFD pathway는 mouse나 human같은 고등생물체에도 잘 보존되어 있으며, 염색체 이상, 심현관 질환, 췌장(pancreas) 기능 손상과 선천성 기형을 보이는 Johanson-Blizzard syndrome (JBS)등 다양한 질병들과 관련이 있습니다. 따라서, 이번 연구 결과는 인간 질환에 대한 N-end rule과 UFD pathway의 생화학적 원리와 기작을 이해하는 새로운 기반을 마련줄 수 있을 것이라 기대하고 있습니다. 특히, human에서는 100개 이상의 HECT-type Ub ligase들과 650개 이상의 RING-type E3 Ub ligase들이 존재한다고 알려지고 있습니다. 따라서, 이 발견은 E3 Ub ligase들의 기질 특이성뿐만 아니라, HECT-type E3 Ub ligase과 RING-type E3 ligase들 사이의 cross-talk을 통해서 단백질 분해를 효율적으로 조절할 수 있다는 것을 새롭게 제시해 주고 있습니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관과 실험실에 대한 소개 1891년에 설립된 칼텍(California Institute of Technology)은 로스엔젤레스 북쪽, 파사데나에 위치한 연구 중심 대학으로, LA 코리아 타운까지 20~30분 거리에 있습니다. 따라서, 미국에서 한국 문화와 음식을 가장 가깝게 접할 수 있고, 한두시간 거리에 여러 해변과, 온천, 스키장등이 있기 때문에, 연구에 몰두할 수 있을 뿐만 아니라 가족과 함께 여행과 다양한 활동들을 즐길 수 있는 곳입니다. Varshavsky 연구실은 ubiquitin (Ub)에 선택적인 단백질 분해 분야를 초창기에 개척하고 확립한 곳으로 인정받고 있습니다. Avram Hershko와 Aaron Ciechanover는 Ub에 의한 단백질 분해의 기본적인 E1, E2 그리고 E3 생화적인 반응기작은 정립한 반면, Alexander Varshavsky교수님은 단백질의 선택적 분해뿐만 아니라, 세포주기 조절, DNA repair, 단백질 합성, 유전자 전사 조절, 스트레스 반응등 Ub에 의한 다양한 생물학적 기능들을 밝혀냈습니다. 현재 Varshavsky 실험실에는 다섯 명의 포스닥들과 세 명의 대학원생들이 효모와 마우스 모델을 이용해서, N-end rule pathway를 중점적으로 연구하고 있습니다. 3. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 연구 분야를 선택할 때, 지금 유행하는 것들보다는, 자신이 하고 싶은 분야들을 찾고, 선택하는 것이 중요한 것같습니다. 실험실과 지도교수님이 결정되면, 우선 그 실험실에서 발표했던 논문들을 빠짐없이 읽고, 완전히 이해하도록 노력하십시요 (나중에, 지도교수님과 동료들과 쉽게 토론을 할 수있기 때문에 실험실 생활이 편해질 뿐만 아니라, 앞으로 실험들을 디자인하는데 많은 도움이 됩니다). 그리고, 자신의 연구분야에 관련된 새로운 논문들을 끊임없이 읽고 생각하십시요. 실험은 안되다가도 어느 순간에 될 수있지만, 옛말처럼 공부는 하루 아침에 이루어지지 않습니다. 마지막으로, 새로운 실험방법으로 예전에 미처 생각하지도 못했던 놀라운 발견들을 할 수 있기때문에, 항상 최신 실험기법에 관심을 갖는 것도 연구에 많은 도움이 될 것입니다. 4. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획 현재 Ub 시스템에 의한 선택적 단백질 분해에 대한 연구는 주로, 특정 기질 단백질들과 각각의 E3 Ub ligase에 촛점을 맞추어 이루어지고 있습니다. 이번 Ubr1과 Ufd4 E3 ligase들의 complex에 대한 연구를 토대로, 앞으로 전체 프로테옴(proteome)에서, E3 Ub ligase들 간의 cross-talk과 network들을 밝히고, 이들의 세포내의 역할과 중요성을 규명할 예정입니다. 또다른 관심있는 연구 주제는 다양한 단백질들의 수명을 결정하는 일반적인 시스템을 이해하고, 비정상적인 단백질 수명때문에 일어나는 난치성 질병들을 치료하는 실험적인 기반을 마련하는 것입니다. 단백질은 유전적인 코드때문에, 항상 methionine으로부터 시작해서 만들어지지만, 실제 분석해보면, 단백질의 N-말단(N-terminal)은 20개의 아미노산들로 이루어져 있습니다. 그런데, 흥미롭게도, 이들 대부분은 N-말단 아세틸레이션(N-terminal acetylation)이라는 화학적 변형이 되어 있습니다. 예를 들면, human 세포의 경우 80~90% 단백질들의 N-말단의 아미노산 잔기들이 아세틸레이션되어 있습니다. 단백질 N-말단 아세틸레이션(N-terminal acetylation)은 1958년에 처음 발견되었지만, 이들의 생리학적 기능에 대해서는 거의 반세기 동안 미스테리로 남아 있었습니다. 저희는 이 N-말단 아세틸레이션이 단백질 수명을 결정하는 중요한 분해신호(degradation signal)로 작용한다는 발견을 올초에 Science지에 발표하였습니다. 이 발견은 몇가지 의미가 있는데, 첫째, 단백질이 합성되는 순간부터 비가역적으로 N-말단에 아세틸레이션되기 때문에, 단백질들은 태어나는 순간부터 자신들이 파괴될 분해신호(degradation signal)를 가지고 있다는 것입니다. 둘째, 이런 선천적으로 내장된(built-in) 단백질 분해신호는 단백질 그자체가 파괴될 운명을 결정할 뿐만 아니라, 유전적 결함이나 외부환경의 스트레스등에 의해서 형성된 변형된 단백질들 제거하는 세포내 단백질 quality control에 중요한 역할을 할 것이라 여기고 있습니다. 앞으로, 단백질의 N-말단 아세틸레이션(N-terminal acetylation)과 단백질 분해 기작들을 더 자세히 규명하고, 이를 토대로, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 고혈압(hypertension), 고지혈증(hyperlipidemia)과 같은 난치성 질환에 관련된 단백질들의 수명을 조절할 수 있는 약품이나 타겟들을 찾거나 개발할 계획입니다. 5. 다른 하시고 싶은 이야기들 제가하는 연구들을 끝까지 믿고, 적극 지원해 주신 Varshavsky 선생님께 감사드립니다. 그리고, 항상 힘이 되준 사랑하는 아내 김미정, 아들 수빈이와 가족들에게도 고마움을 전합니다.
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