BioLab
서울대학교 약학과 세포생리학실
이미옥 교수
연구실 소개
연구실 홈페이지핵 수용체 (steroid/mon-steroid hormone nuclear receptor)는 핵 내에서유전자 발현에 관여하는 주요 전사인자로서 스테로이드, 비타민, 지방산등을 리간드로 하며, 다양한 인체 생리현상을주도하고 인체 질환과의 밀접한 연관성이 있는 것으로 알려지고 있다. 핵 수용체는 리간드 결합 포켓을 통하여저분자 화합물과 결합하기 때문에 신의약을 개발하는데 주요한 분자 표지자로 개발되고 있다. 본 연구실에서는스테로이드 핵 수용체의 활성화의 조절 기전을 밝히고 이들 전사 인자가 관여하는 인체 질환의 병리 기전을 규명함으로써 새로운 의약 타겟으로 발굴하고, 관련 핵 수용체 전사복합체의 규명, 하류 유전자의 발굴, 세포내 유전자 네트워크 및 단백질 경로 추적 등을 통하여 의약 타겟으로 개발하고 또한 이를 조절할 수 있는반응-특이 전사 조절 물질을 개발하는 것을 연구 목표로 하고 있다.
연구분야
1. 지방간 질환 관련 전사인자 규명과 메커니즘 연구 및 조절물질 개발
현대인의 만성 질환의 근원이 되는 비만은 지방간/간염/간암으로 진행되는 지방성 간질환과 깊은 관련성을 지닌다. 간은 비만으로 유발된 염증 반응을 비롯하여, 간 내 축적된 지질에 의한 활성 산소종이나 각종 대사체들로 만성 염증에 노출돼 있다. 본 연구실에서는 비만, 지방성 간질환과 간암에 있어서 공통적인 연결고리로 염증반응에 초점을 두고, 핵수용체 RORα를 매개로 하는 작용기전 및 병태생리학적 영향인자를 규명하고자 연구를 진행하였다. 본 연구진은 RORα 유전자가 간세포, 대식세포 특이적으로 knockout된 마우스를 제작하여 RORα가 비알콜성 지방간 질환 진행에 미치는 영향과 관련된 분자적 기전을 규명하고자 하였다. 그 결과, RORα가 macrophage의 M1/M2 polarity transition 조절자임을 밝혔고, RORα이 DHA의 대사산물이자 RORα의 조절물질인 maresin을 생성함으로써 feedback loop를 이루어 macrophag의 polarity를 조절한다는 것을 규명하였다. 또한, 본 연구진은 RORα가 간 내 지질 유입으로 인한 미토콘드리아의 fission과 신생합성 과정을 촉진함으로써 비알콜성 지방간염의 진행을 효과적으로 억제한다는 것을 밝혀내었다. 이러한 연구결과들을 바탕으로 핵수용체 RORα를 지방간질환의 효과적인 치료 타겟으로 제시하였고 조절물질을 통한 치료 방법 개발의 기반을 마련하고 있다.
2. 비알콜성 지방간질환과 관련된 long noncoding RNA의 작용기전 연구
비알콜성 지방간질환의 유병률은 성별에 따른 차이를 보인다. 이러한 성별 특이성과 관련된 발병기전에 대한 이해는 질병 극복을 위해서 필수적이라 할 수 있다. 인간 게놈에서 전사되는 RNA 중 단 2 %만이 coding RNA로써 단백질로 번역이 되며, 98 %는 non-coding RNA이다. MicroRNA 등 일부 non-coding RNA에 대한 연구는 많이 이루어져 있지만 200 nt 이상의 non-coding RNA인 long non-coding RNA (lncRNA)에 대한 연구는 아직 미미한 실정이다. lncRNA는 분자생물학적으로 다양한 작용 기전을 가지고 있으며 여러 질환의 병태생리와 밀접한 관련이 있다는 것이 몇몇 장기에서 알려져 있다. 본 연구실에서는 간에서 성별 특이적인 비알콜성 지방간질환과 관련된 lncRNA를 발굴하고 작용 네트워크를 규명하여 새로운 지방간질환 치료 타겟을 찾는 연구를 진행 중이다.
3. 전이성 유방암의 항암 내성 기전 규명 및 제어시스템 개발
전이성 유방암은 항암치료에 내성을 유발하여 재발될 확률이 높고 환자의 생존률이 낮으나 암세포의 내성 획득 기전 및 전이암 억제에 대한 연구는 미미하다. 본 연구실에서는 전이성 유방암에서 내분비내성을 유발하는 분자세포생물학적 기전을 규명하고 신규 내성 제어 약물을 발굴하여 항암내성 제어 시스템을 구축하고자 연구를 진행하고 있다. 본 연구진은 전이활성인자 (metastasis-associated protein 1, MTA1)가 자가포식작용을 활성화시킴으로써 유방암의 타목시펜 저항성에 기여함을 규명하여 내분비내성의 치료타깃을 제시한 바 있다. 이와 더불어 cytokine-유도 내분비 신호전달 이상을 전이성 유방암 세포 및 cancer-associated adipocytes에서 연구하고 있으며, 타목시펜 저항성 유방암 특이적인 물질대사 (cancer metabolism) 및 면역조절을 연구하여 유방암 치료에 대한 저항성을 극복할 수 있는 전략을 발굴하고자 한다.
4. 인터페론 신호전달 조절을 통한 항암면역치료 전략 규명
1형 인터페론은 면역조절 작용, 항바이러스 작용 등에서 중요한 역할을 한다. 또한 1형 인터페론은 세포증식의 억제, apoptosis의 촉진, CD8+ T cell의 세포독성 세포분화 촉진 등 여러 가지 항암 기능을 갖기 때문에 면역치료에 이용하려는 시도가 이루어져 왔다. 본 연구실에서는 유방암에서 인터페론 신호전달의 특성을 분석하고 인터페론에 의한 항암면역반응 기전을 규명하는 연구를 수행하고 있다. 최근에는 인터페론-유도 단백질이 유방암의 항암화학요법제에 대한 감수성을 증가시키는 기전을 규명하고 있으며, 이를 통해 1형 인터페론의 삼중음성유방암 치료에의 적용 가능성을 타진하고 있다. 궁극적으로는 인터페론 신호전달 증폭을 통한 항암면역반응 증진을 통해 기존의 치료법과 차별화된 유방암의 신규 항암 전략의 기반을 구축하고자 한다.
연구성과
Publication, 최근 5년
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Wee J, S Pak, T Kim, GS Hong, JS Lee, J Nan, H Kim, MO Lee, KS Park, Uhtaek Oh. Tentonin 3/TMEM150C regulates glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic β-cells. J Wee, S Pak, T Kim, GS Hong, JS Lee, J Nan, H Kim, MO Lee, KS Park, Uhtaek Oh. Cell reports 37 (9), 110067 (2021)
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Cho YK, Son Y, Saha A, Kim D, Choi C, Kim M, Park JH, Im H, Han J, Kim K, Jung YS, Yun J, Bae EJ, Seong JK, Lee MO, Lee S, Granneman JG, Lee YH. STK3/STK4 signalling in adipocytes regulates mitophagy and energy expenditure. Nat Metab. 3(3):428-441 (2021)
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Patents
NR1D1을 이용한 삼중-음성 유방암 환자의 항암제 치료 반응성 및 생존 예후 예측. 이미옥, 신영기,나혜린, 가나리. 출원일자. 2017-02-15. 출원번호. 10-2017-0020612
티오우레아 유도체를 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. 이미옥, 박형근, 조미라, 한용현, 김현지, 박진실. 출원일자 2016.08.11. 출원번호. 10-2016-0102224
VEGF 발현을 증가시키는 신규한 펩타이드 및 이를 함유하는 약학적 조성물. 이미옥, 이봉진, 김은진, 김현휘. 등록일자 2013.11.29.등록번호 10-2013-1337767
RORα의 활성자로서의 신규한 thiourea 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물. 이미옥, 박형근, 김은진, 손호영, 정효준, 홍석창. 등록일자 2014.10.07. 등록번호 10-2014-1450960
저서
역서, 생물정보학: 유전자와 단백질 분석에 관한 실용지침서, 2003년 월드사이언스 공역 이미옥 외 17인
연구실 구성원
지도교수: 이미옥
박사 후 연구원: 김현지, 가나리
박사과정: 황세원, 김승수, 임가영, 최해나
석사과정: 이상헌, 정철희, 서동진, 지예린, 김지은
연구원: 장문정
Contact : molee@snu.ac.kr
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