BioLab
연세대학교 화학생물학(Chemical Biology)
김영수 교수
연구실 소개
연구실 홈페이지저희 연구실은 화학생물학(Chemical Biology)을 기반으로 알츠하이머병의 신약 후보 물질 개발, 진단 기술 개발, 기전 규명 연구를 수행하고 있습니다. 펩타이드유기합성, 분자세포생화학실험, 학습기억 동물 행동시험, 뇌영상/조직분석, 임상시료연구 등을 다학제적으로 융합하여 알츠하이머병을 공부하고 있습니다. 연세대학교의 약학과, 제약산업협동과정, 바이오융합협동과정의 대학원생들, 연구교수, 연구원과 학부생들(약학과, 언더우드국제대학 바이오융합전공)이 관련된 연구를 수행하고 있습니다. 약학대학 소속인 저희 연구실은 산학 협동 연구 인프라가 집중된 인천 송도의 연세대학교 국제캠퍼스에 위치하고 있습니다. 교수 소개 저는 국내에서 고등학교 졸업 후 미국 New York Unversity에서 생화학 학사(2001년), Scripps Research에서 화학 박사(2006년) 학위를 취득하였습니다. 2006년 귀국하여 2017년까지 한국과학기술연구원 뇌과학연구소에 책임연구원으로 재직하며 알츠하이머병 관련 연구를 한 후, 2017년 연세대학교 약학과에 임용되었습니다. 최근 수상 내역으로는 BRIC 국내 바이오분야 연구성과 Top 5 2회(2019, 2016), 보건의료기술 진흥 유공자 보건복지부장관 표창(2019), 포스코청암재단 포스코사이언스펠로십(2019), 출연연우수연구성과 미래창조과학부장관상(2017), KIST인 대상(2017) 등이 있습니다. Google Scholar : https://scholar.google.co.kr/citations?user=YGiMJ5cAAAAJ&hl=ko&authuser=2 Publons: https://publons.com/researcher/3636729/youngsoo-kim/ |
연구분야
배경
알츠하이머병은 '치매(dementia)'의 일종으로, 우리 뇌의 인지기능을 관장하는 영역이 비가역적으로 파괴되어 위축증(atrophy)이 나타나는 질환입니다. 뇌세포 파괴 및 시냅스 활성 저하 등에 의한 인지기능의 저하 현상에 뇌영상 또는 뇌부검을 통하여 확인 가능한 Aβ(Amyloid-β, 아밀로이드베타)와 tau(타우) 단백질의 응집과 축적이 동반 되었을 때 알츠하이머병의 확진이 가능합니다. 독일인 정신과 의사 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer) 박사가 이 병을 보고 한지 벌써 100년이 넘었고 당시 이미 Aβ의 응집체인 plaque와 tau의 응집체인 tangle에 대한 병리학적인 보고까지 되어있었습니다만, 안타깝게도 우리는 아직까지 왜 인간이 알츠하이머병에 걸리는지 알지 못합니다. 알츠하이머병은 증상 발현보다 10~20년간 앞서 뇌에 Aβ와 tau이 축적되기 때문에, 건강검진을 통해 50대부터 혈액진단 또는 더 비침습적인 방법으로 초기 진단(primary screening)을 할 수 있다면 위축증이 많이 진행되지 않은 단계에 내원하시고 정밀 검사/진단을 받으신 후 다양한 접근법의 치료를 받으실 수 있을 것입니다. 혈액 진단과 같은 초기 검사는 알츠하이머병 신약 개발에도 크게 기여할 수 있습니다. 알츠하이머병의 신약 약효 평가는 주로 인지 기능 검사와 핵의학적 뇌영상 검사로 이루어지는 데, 인지 기능 검사는 학습이 가능하기 때문에 자주 시행할 수 없고 핵의학적 뇌영상은 방사성 동위원소를 사용해야하는 부담으로 수개월에 한번씩 측정을 합니다. 이에 비해 혈액 진단은 체외진단법이기 때문에 매일 측정이 가능하여 약효 평가를 주기적으로 모니터링하는 좋은 척도로 쓰일 수 있습니다. 비가역적인 위축증이 직접적인 인지기능 저하 증상의 원인이기 때문에, 재생의학기술이 도입되지 않는 한 치료제가 환자의 뇌기능을 정상인 수준으로 돌려줄 수는 없을 것입니다. 그러나, 증상발병 이후 약 15년간 서서히 뇌가 파괴되며 결국 사망에 이르게 되는 알츠하이머병의 악화를 멈추고 인지기능개선제의 도움을 받아 최대한 일상생활에 지장이 없으시도록 해드리는 disease-modifying drug의 발굴이 필요합니다. 알츠하이머병의 확진이 Aβ와 tau 단백질 응집체로 이루어지니 질환의 치료 또한 이 두 단백질 응집체의 제거로 이루어져야한다 판단하고 무수한 국내외 제약사가 앞다투어 Aβ/tau clearance 기전의 항체 신약을 개발하고 있습니다. 이 두 단백질 모두 단량체가 다량체화 하며 독성을 유발하고 뇌세포 사이에서 전파되기도 하고 β-sheet 구조의 단단한 응집체로 변화하기 때문에 구조적 연구가 미흡합니다. 아무래도 70세 이상 고령인구가 오랜 기간 혜택을 누려야할 의약품인 만큼 가능하면 혈압약처럼 합성의약품이 개발되어 경구 투약도 가능하고 비교적 뇌혈관장벽 투과가 가능하고 약가도 낮으면 좋겠습니다만, 기본적인 타겟 단백질의 구조정보가 부족하다 보니 chemical drug 보다는 biological drug 개발이 선호될 수 밖에 없는 상황입니다.
신약 후보 물질 - Chemical Drugs Clearing Aβ & Tau Aggregates
저희의 신약 후보 물질 연구 목표는 환자의 뇌 안에 축적된 Aβ/tau의 응집체를 제거하여 병을 치료하는 경구용 합성의약품(small molecule drug) 개발입니다. 아무래도 70세 이상 고령인구가 오랜 기간 혜택을 누려야할 의약품인 만큼 가능하면 혈압약처럼 합성의약품이 개발되어 경구 투약도 가능하고 비교적 뇌혈관장벽 투과가 용이하면서 약가도 낮으면 좋겠습니다만, 기본적인 타겟 단백질의 구조정보가 부족하다 보니 chemical drug 보다는 biological drug 개발이 선호될 수 밖에 없는 상황입니다. 실제로 2020년 기준으로 글로벌 임상 3상에 진입한 약물 11종 중 6종이 항체 신약(immunotherapy) 이며 그 외 5종 약물은 Aβ/tau의 응집체를 제거하는 효능은 없습니다. 저희 연구실에서 2015년 Nature Communications에 보고한 신약 후보 물질(EPPS)가 처음으로 항체의 Aβ clearance 기전을 대체할 수 있는 Aβ dissociator 합성의약품 후보 물질이었습니다. 그 후 2nd generation으로 개발한 Necrostatin-1(EMBO Molecular Medicine 2017)은 Aβ 뿐만이 아니라 tau 단백질의 응집체를 동시에 용해하는 기전의 화합물로 이 또한 처음으로 보고된 Aβ/tau dissociator 합성의약품 후보 물질이었습니다. 최근에는 신약재창출 전략으로 찾아낸 항암제 sunitinib과 항생제 oxytetracycline이 Aβ dissociation이 가능하다는 연구 결과를 Angewandte Chemie(2020)에 보고 하였습니다.
진단 기술 - Blood Diagnosis & Brain Imaging
알츠하이머병의 진행은 인지기능 저하 증상이 나타나기 수년전부터 시작된다는 다수의 임상 결과를 고려할 때, 가장 이상적인 알츠하이머병의 치료는 인지기능 저하 이전부터 시작되어야 한다고 많은 연구자들께서 말씀하십니다. 하지만, 알츠하이머병의 확진은 핵의학적 영상 또는 뇌조직의 생검/부검이라는 간단하지만은 않은 과정이 필요하기 때문에 증상 발생 이전 또는 초기 단계에서 환자가 병원에서 진단을 받기는 사실 쉽지는 않습니다. 저희는 다양한 질병 진단에서 널리 사용되는 시료인 혈액에서 알츠하이머병의 진단이 가능한 생화학적 혈장 전처리법과 고감도 바이오센서를 개발하여 임상 샘플에 적용했습니다. 그 중에서 저희 연구팀이 맡은 생화학적 혈장 전처리법과 바이오마커 분석 기술을 CLASS(Comparing Levels of Abeta by Self-Standard)라 합니다. 알츠하이머병 진단에 반드시 필요한 단백질 바이오마커인 Aβ는 환자의 뇌에서 장기간 축적되며 oligomer와 plaque라는 폴리머 형태가 됩니다. 저희는 혈액에도 Aβ oligomer가 존재한다는 점과 이 때문에 혈중 Aβ는 다양한 크기의 응집체가 뒤섞인 heterogeneous 상태라는 점에 주목하여 이를 homogeneous 상태로 만들어야지만 정량 측정이 가능할 것이라 생각했습니다. 알츠하이머병 환자의 혈액 내에 존재하는 Aβ oligomer를 용해할 수 있는 약물을 사용하여 단량체(monomer)로 풀어버리면 Aβ의 혈중 농도가 높아지지만 oligomer 분포도가 상대적으로 많이 낮은 정상인은 용해 전후의 단백질 농도 변화가 거의 없을 것이라 생각하고 연구를 하였습니다. 실제 임상 샘플에 저희 기술을 적용하였을 때 저희 측정 결과는 90% 이상의 민감도와 특이도를 보이며 기존 알츠하이머병 진단방법인 Amyloid-PET과 Mini Mental State Exam 결과와 상당히 높은 연관성(correlation)을 보였습니다.
기전 규명 - Amyloid Aggregation
알츠하이머병은 Aβ와 tau 단백질 응집체의 구조적인 정보가 부족하여 신약 개발에 걸림돌이 되고 있습니다. 지금까지 임상 시험 단계에 진입했던 후보물질의 실패 원인 중 상당수가 이러한 정보 부족 때문이었다고 생각합니다. Aβ의 경우 insoluble plaque 보다 soluble oligomer가 뇌세포 사멸에 연관이 높다고 알려져 있으나, 지속적으로 응집되는 Aβ의 oligomer를 monomer와 plaque로 부터 분리하여 신약개발에 활용하는 것은 불가능했습니다. 아무래도 뇌혈관장벽을 통과하기 위해서는 합성신약이 항체를 포함하는 단백질신약보다 뇌질환 치료에 장점이 많다고 생각합니다만, 구조정보와 타겟 단백질 확보가 어려운 상황에서는 Biogen의 aducanumab 처럼 항체신약의 개발로 제약사가 방향을 잡게 될 수 밖에 없습니다. 하버드 의대 Dennis Selkoe 교수님께서 2008년 Nature Medicine (doi:10.1038/nm1782)에 보고하신 임상 연구 결과에 따르면, 환자의 뇌에서 추출된 Aβ oligomer 중 가작 작은 크기인 dimer가 더 큰 크기의 oligomer보다 활발히 시냅스 가소성과 인지기능의 저하를 유발한다고 합니다. 저희는 Aβ의 응집체 중 역평행성 이합체(anti-parallel dimer) 구조만이 알츠하이머병을 일으킨다는 점을 밝히고 이를 선택적으로 표적 및 제거 할 수 있는 약물을 신약재창출 접근법으로 찾아내었습니다. 1단계로, Solid-phase peptide synthesis로 Aβ의 dimer를 평행성(parallel)과 역평행성(anti-parallel) 구조로 설계 및 합성한 후, 단백질, 세포, 동물 단위에서 단백질 응집 현상, 뇌세포사멸, 인지기능변화를 관찰 한 결과, 두가지 dimer 모두 oligomer와 fibril로 응집하지만 역평행성 구조만 독성이 유발되고 학습기억 행동시험에서 인지저하가 확인되었습니다. 2단계에서는 역평행성 dimer를 96-well plate에 고정하여 drug screening kit를 제작하였습니다. Kit에 고정된 dimer가 응집력은 유지하되 dimer 형태로 남아 있다는 점을 확인 한후 FDA-approved drug library와 fluorescence chemical library를 사용하여 high throughput screening을 통해 dimer 특이적인 화합물을 찾아낼 수 있었습니다. 3단계에서는 dimer 특이적 형광 물질인 astrophloxine이 알츠하이머병 형질전환 마우스의 뇌조직과 뇌척수액에서 Aβ dimer, oligomer, plaque를 염색한다는 결과와 항생제 oxytetracycline과 항암제 sunitinib이 마우스 모델에 투약 되었을 때 Aβ oligomer와 plaque를 monomer 상태로 풀어준다는 신약재창출의 결과를 얻었습니다.
연구성과
대표 연구성과 (2015.01.-2020.05. 최근 5년)
Angewandte Chemie - International Edition. 2020;132:2 . Discovery of chemicals to either clear or indicate amyloid aggregates by targeting memory?impairing anti?parallel Aβ dimers. Lee JC, Kim HY, Lee S, Shin J, Kim HV, Kim K, Baek S, Lee D, Jeon H, Kim D, Yang S-H, Han G, Park K, Choi J, Park J, Moss JA, Janda KD, Kim Y*. (Hot Paper 선정)
Experimental & Molecular Medicine. 2019;51:53. Diagnosis of Alzheimer's disease utilizing amyloid and tau as fluid biomarkers. Lee JC, Kim SJ, Kim Y*. (Springer Nature 2019 Research Highlights 선정)
Science Advances. 2019;5(4):eaav1388. Comparative analyses of plasma amyloid-β levels in heterogeneous and monomerized states by interdigitated microelectrode sensor system. Kim Y*, Yoo YK, Kim HY, Roh JH, Kim J, Baek S, Lee JC, Kim HJ, Chae M-S, Jeong D, Park D, Lee S, Jang H, Kim K, Lee JH, Byun BH, Park SY, Ha JH, Lee KC, Cho WW, Kim J-S, Koh J-Y, Kim SM, Hwang KS. (2019 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5)
ACS Central Science. 2019;5(2):209. Frontiers in probing Alzheimer's disease biomarkers with fluorescent small molecules. Jun YW, Cho SW, Jung J, Huh Y, Kim Y*, Kim D*, Ahn KH*.
EMBO Molecular Medicine. 2017;9:61. Nec-1 alleviates cognitive impairment with reduction of Aβ and tau abnormalities in APP/PS1 mice. Yang S-H, Lee DK, Shin J, Lee S, Baek S, Kim J, Jung H, Hah J-M, Kim Y*
Nature Communications. 2015;6:8997. EPPS rescues hippocampus-dependent cognitive deficits in APP/PS1 mice by disaggregation of amyloid-β oligomers and plaques. Kim HY, Kim HV, Jo S, Choi SY, Lee CJ, Park JK, Kim DJ*, Kim Y*. (2016 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5)
Full Publication list available at http://chembio.yonsei.ac.kr/
연구실 구성원
지도교수 : 김영수
연구교수: 김혜연
박사후연구원: 백승엽
박사과정 대학원생: 신지수, 이동희, 김경환, 조일환
최재호, 박인욱, 윤솔지, 송성은
석사과정 대학원생: 차민혜, 이송민, 송효령, 최가영
박소희, 이희양
연구원: 손윤성, 김다원, 전한나
학부생: Daniella Ugay, 박서연, 이장원, 박지수
김은이, 전다향, 김다영 (2020년 5월 현재)
Contact : 032-749-4526 (Lab)
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