BioLab
가톨릭대학교 소화기 암 생물학 연구실
김지윤 교수
연구실 소개
연구실 홈페이지현재까지 암 생물학의 주요 연구 주제는 종양유전자 (oncogene)와 종양억제유전자 (tumor suppressor gene)의 발굴 및 환자에서 발견되는 각 유전자의 돌연변이 (mutation)로 인한 생물학적 기전 연구를 중심으로 이루어져 왔습니다. 21세기에 들어서, 차세대 시퀀싱 (Next-Generation Sequencing, NGS) 기술의 비약적인 발전에 힘입어 대규모 유전자 시퀀싱이 가능해짐에 따라 다양한 암종에서 종양/종양억제 유전자의 새로운 돌연변이와 그에 대한 기전이 지속적으로 규명되었습니다. 하지만 이러한 눈부신 성과에도 불구하고 암 정복의 길은 여전히 인류 보건 분야의 최대의 난적으로 남아 있습니다. 이는 암 발생 및 진행, 전이 기전에 대한 전반적인 이해에 있어서 특정 유전자의 돌연변이 및 기전 연구만으로는 한계가 있음을 의미합니다. 이에 따라 그 동안 암 생물학의 주류를 이루던 '암 유전체학 (Cancer Genomics)' 이외에 '암 단백유전체학 (Cancer Proteogenomics)', '암 대사체학 (Cancer Metabolomics)', '암 면역학 (Cancer Immunology)' 등의 분야가 최근 들어 각광을 받고 있습니다.
이러한 연구 동향 가운데 “세포 소기관 (Cell Organelles)”이 새로운 항암 표적이 되어야 한다는 흥미로운 아이디어가 제기되었습니다 ("Organelle targeting: third level of drug targeting", DDDT, 2013). 특히, 세포 소기관 중 하나인 “골지체 (Golgi Complex)”를 구성하는 단백들 중 일부가 암 발생 및 항암제 내성 기전과 연관되어 있다는 논문들이 발표되고 있습니다. 골지체는 일반적으로 단백과 지질의 성숙 및 세포 내 수송에 관여하는 것으로 알려져 왔지만, 최근 연구 결과에 따르면 골지체는 물질 수송뿐만 아니라 종양의 발생 및 진행에도 관여한다는 사실이 점차 밝혀지고 있습니다. 한 예로 주요 종양 단백 (oncoprotein) 중 하나인 RAS는 대부분 세포질에 존재하지만 암 발생과 관련한 세포 내 신호 전달 과정 중 일부를 골지체에서 수행한다는 사실이 알려지면서 큰 주목을 받았습니다 (Nat Cell Biol, 2002). 그 이후, 골지체의 구성 단백 중 일부 (GOLM1, GOLPH2, GOLPH3) 가 전립선암, 췌관 선암종, 간세포암종을 촉진한다는 논문들이 보고되었습니다 (Nature, 2009; BMC Cancer, 2018; Mol Med Rep, 2018; Prostate, 2018). 이처럼 골지체와 골지 단백이 암 발생 및 진행에서 중요한 역할을 수행한다는 사실이 밝혀짐에 따라, 이러한 현상을 설명할 수 있는 분자 생물학적 기전과 임상적 활용법의 중요성이 강조되고 있지만 암 생물학 분야에서 세포 소기관에 대한 연구는 여전히 매우 미흡한 상태입니다.
본 연구실에서는 1,600 여개의 골지 유전체에 대한 대규모 TCGA 분석과 세포주 및 마우스, 그리고 오가노이드 (organoid) 모델을 이용한 분자생물학 실험을 통하여 얻은 선행 연구 결과들을 바탕으로 "위암에서 골지체 및 골지 단백들의 새로운 기능을 규명함"을 주제로 연구에 전념하고 있습니다. 또한, 연구 성과가 단순히 과학적 발견으로만 그치지 않도록 하기 위해서 실제 임상 환자에 대한 치료 반응성 및 예후 예측인자로서 활용 가능한 새로운 바이오 마커를 발굴하고 이를 상용화 및 산업화하는 것을 최종 목표로 하고 있습니다.
연구분야
“Cell Organelle-Based Cancer Biology & Its Application”
현재 위암의 표적치료제로 효과를 보이는 약제로는 HER2 표적치료제 (e.g. Lapatinib, Trastuzumab), EGFR 표적치료제 (e.g. Cetuximab, Matuzumab, Erlotinib), 신생혈관생성 억제제 (e.g. Bevacizumab, Sunitinib) 등이 있습니다. 하지만 Trastuzumab을 제외한 표적치료제 후보 약물의 단독 또는 기존 약제와의 병용치료 요법을 시도한 대부분의 임상시험에서 위암 환자의 무진행 생존기간 (Progression?free survival)에 의미 있는 효과를 보이는 약제는 없는 형편입니다 (Lancet, 2010). 이는 현재까지 위암 발생 및 진행에 대한 분자생물학적 이해가 충분하지 않다는 것을 보여줍니다. 실제로 지금까지 위암의 원인 기전에 대한 분자 생물학적 연구는 앞서 언급한 바와 같이, 주로 암 관련 유전자의 돌연변이 탐색 및 이에 따른 유전자 발현 변화에 집중되어 왔습니다. 하지만 암 발생의 복잡성을 고려할 때, 암 발생과 진행에 필요한 신호 전달 경로의 조절 기전은 다양한 관점에서 창의적으로 접근하는 것이 필요합니다. 이에 본 연구실은 종양과 관련성이 높지 않아 그 동안 위암 연구에서 간과되었던 "골지체 및 골지 단백이 신호 전달 물질을 조절함으로써 위암 발생 및 진행에 영향을 미친다" 라는 새로운 페러다임을 제시하고자 합니다.
본 연구진은 골지 단백들의 분자 생물학 및 생리적 기능에 대한 연구를 다년간 수행하여 왔으며 골지체 및 골지 단백을 심도 있게 연구할 수 있는 세계적 수준의 분자 생물학, 생화학, 생리학 실험 방법과 노하우를 보유하고 있습니다. 또한, 병리학 교실, 생물정보학 교실, 한국과학기술연구원 등을 비롯한 여러 연구진들과의 활발한 협업을 통하여 해당 연구 주제를 심화 및 확장하여 가고 있습니다.
본 연구실에서 밝혀질 골지 단백에 의한 종양 발생 기전은 현재까지 임상에서 사용하던 수용체 또는 세포내 kinase 억제제에 더하여, 골지 단백을 조절하는 방식의 새로운 치료 경로를 제안할 수 있을 것이며 이는 위암 치료법의 다양화를 가능하게 할 것으로 기대됩니다.
연구성과
Publications
(*These authors contributed equally to this work.)
11. Jiyoon Kim, Hyeyon Kim, Shin Hye Noh, Shi-Young Park, Dong-Kook Min, Hyunki Kim, Hee-Seok Kweon, Hoguen Kim, Sowon Aum, Sookyung Seo, Cheol Soo Choi, Hail Kim, Jae Woo Kim, Seok Jun Moon, Heon Yung Gee, and Min Goo Lee. Grasp55-/- mice display impaired fat absorption and resistance to high-fat diet-induced obesity.
Nature Communications (IF=11.878).
2020 Mar 17;11(1):1418. doi: 10.1038/s41467-020-14912-x.
- Highlights on the BRIC interview
- Featured in the mass media (Medipana, eMD, Health Chosun, Medifonews, Health Korea News, Mail Business News, etc)
10. Won Kyu Kim*, Yujin Kwon*, Mi Jang, Minhee Park, Jiyoon Kim, Suyeon Cho, Dong Geon Jang, Wook-Bin Lee, Sang Hoon Jung, Hye Jin Choi, Byung Soh Min, Tae Il Kim, Sung Pil Hong, Young-Ki Paik, and Hoguen Kim. β-catenin activation down-regulates cell-cell junction-related genes and induces epithelial-to-mesenchymal transition in colorectal cancers.
Scientific Reports (IF=4.011).
2019 Dec 5;9:18440. doi: 10.1038/s41598-019-54890-9.
9. Byeongjun Lee, Gyu-Sang Hong, Hyungsup Kim, Jiyoon Kim, Min Goo Lee, Jin-Young Yang, Mi-Na Kweon, Chung-Ming Tse, Donowitz Mark, Eun Mi Hwang, and Uhtaek Oh. Anoctamin 1/TMEM16A Controls Intestinal Cl- Secretion Induced by Carbachol and Cholera Toxin.
Experimental & Molecular Medicine (IF=4.743).
2019 Aug 5; 51(8):91. doi: 10.1038/s12276-019-0287-2.
8. Shin Hye Noh, Heon Yung Gee, Yeon Jeong Kim, He Piao, Jiyoon Kim, Jung Min Kang, Inhee Mook-Jung, Yang Sin Lee, Jin Won Cho, and Min Goo Lee. Specific autophagy and ESCRT components participate in the unconventional secretion of CFTR.
Autophagy (IF=11.059).
2018 Jul 4; 14(10):1761-1778. doi: 10.1080/15548627.
7. Jiyoon Kim, Heon Yung Gee, and Min Goo. Unconventional protein secretion - new insights into the pathogenesis and therapeutic targets of human diseases.
Journal of Cell Science (IF=4.517).
2018 Jun 25;131(12) jcs213686. doi: 10.1242/jcs.213686. (an invited review).
6. Heon Yung Gee, Jiyoon Kim, and Min Goo Lee. Unconventional Secretion of Transmembrane Proteins.
Seminars in Cell and Developmental Biology (IF=5.46).
2018 Nov;83:59-66. doi: 10.1016/j.semcdb.2018.03.016. (an invited review).
5. Won Kyu Kim, SeongJu Yun, Yujin Kwon, Kwon Tae You, Nara Shin, Jiyoon Kim, and Hoguen Kim. mRNAs containing NMD-competent premature termination codons are stabilized and translated under UPF1 depletion.
Scientific Reports (IF=4.011).
2017 Nov 20;7(1):15833. doi: 10.1038/s41598-017-16177-9.
4. Won Kyu Kim, SeongJu Yun, Cheol Keun Park, Sebastian Bauer, Jiyoon Kim, Min Goo Lee, Hoguen Kim. Sustained mutant KIT activation in the Golgi complex is mediated by PKC-θ in gastrointestinal stromal tumors.
Clinical Cancer Research (IF=8.911).
2017 Feb ; 23(3):845-56. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-19-3470.
3. He Piao, Jiyoon Kim, Shin Hye Noh, Hee-Seok Kweon, Joo Young Kim, Min Goo Lee. Sec16A is critical for both conventional and unconventional secretion of CFTR.
Scientific Reports (IF=4.011).
2017 Jan 9 ; 7: 39887. doi: 10.1038/srep39887.
2. Jiyoon Kim*, Shin Hye Noh*, He Piao, Dong Hee Kim, Kuglae Kim, Jeong Seok Cha, Woo Young Chung, Hyun-Soo Cho, Joo Young Kim, Min Goo Lee. Monomerization and ER Relocalization of GRASP Is a Requisite for Unconventional Secretion of CFTR.
Traffic (IF=3.951).
2016 Jul ; 17(7):733-53. doi: 10.1111/tra.12403.
1. Jinsei Jung*, Jiyoon Kim*, Shin Hye Roh, Ikhyun Jun, Robert D. Sampson, Heon Yung Gee, Jae Young Choi, Min Goo Lee. The HSP70 co-chaperone DNAJC14 targets misfolded pendrin for unconventional protein secretion
Nature Communications (IF=11.878).
2016 Apr 25 ; 7:11386. doi: 10.1038/ncomms11386.
- Award paper : Academic Award for Young Basic Medical Scientist (Korean Medical Association, Korea)
- Award paper : Scientific Award for 2016 Year of the Young Pharmacologist (The Korean Society of Pharmacology, Korea)
- Highlights on the BRIC interview
- Featured in the mass media (Medical Observer, Asia Economy, Medworld, Medical agency, Medical Tribune, etc)
연구실 구성원
지도교수: 김지윤
연구원 : Shrestha Chandani (석사과정 입학 예정)
Contact : jykim@catholic.ac.kr, 02-2258-7328 (Office)
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